Основные принципы метастазирования

I. Схематично процесс метастазирование представляет собой как смену трех фаз: диссеминация, состояние покоя "сбежавших клеток" и колонизация метастатической ниши

Процесс метастазирования - это не мгновенное явление. Выходу опухолевых клеток или их кластеров из первичной опухоли и оседание в новой для них метастатической нише - процесс постепенный.

В каждой фазе имеют значение те или иные биохимические внутриклеточные процессы и феномены, о которых вам тоже хорошо известно. Но что исходно инициирует этот процесс и обеспечивает его завершение и исход в виде макрометастазов?

Диссеминация. Геномная нестабильность, согласно современным представлениям, рассматривается мощным триггером внутриопухолевой эволюции и пинком для реализации метастатического поведения.

Ну и для реализации других ключевых признаков опухолевой клетки, о которых мы говорили ранее, тоже.

Это не отметает роль других факторов, но геномная нестабильность пока выступает одним из наиболее фундаментальных и очевидных факторов, детерминирующих метастатическое поведение опухоли.

Говоря о диссеминации, мы, естественно, не сможем обойти обсуждения эпителиально - мезенхимального перехода. Реализация ЭМП, в свою очередь, необходимо для того, чтобы "дело сдвинулось с мертвой точки" - чтобы опухолевая клетка получила возможность "отцепиться" от окружающего ее матрикса и клеток (утрата Е - кадгерина), начать шевелиться (RhoA - опосредованная перестройка цитоскелета), пробиться через слои межклеточного вещества (экспрессия матриксных металлопротеиназ 2, 9 и пр) и протиснуться в сосуды для дальнейшего путешествия. Утрировано, схематично, но тем не менее.

Чем именно запускаются процессы ЭМП, мы с вами тоже говорили - это практически все сигнальные каскады, которые обычно рассматриваются исключительно как "митоген - активные", но по факту приводят к инициации множества внутриклеточных эффектов.

Это может быть результатом утраты онкосупрессоров (например, в рамках оси VHL - HIF1a - c - myc - EMT)

Ну и конечно же, не меньшую роль играют и эпигенетические изменения в опухолевой клетке (что, думали, мы этого не коснемся?). Сейчас будут мегапонятные и небольшие таблицы с примерами того, как эпигенетика вмешивается в экспрессию отдельных участников ЭМП:

Само выживание клеток за пределами первичной опухоли, словно подростка за пределами родительского дома в другом городе, требует от них невероятных усилий - арсенала инструментов для выживания. Это может быть экспрессия чек - поинтов иммунной системы и других молекул, позволяющих сформировать вокруг себя иммуносупрессивное микроокружение; метаболическое перепрограммирование; скилл к неоангиогенезу и прочим атрибутам, необходимым для формирования мало мальски здоровой опухоли. Очевидно, что получается это у меньшего количества клеток - человеческие ткани - очень неприветливое место. Чужеродные и опухолевые клетки могут нарваться не на тех макрофагов и им придется пояснять за свою чужеродность и опухолевые неоантигены, предательски, словно татуировки, "набиты" на их клеточной мембране посредством HLA - молекул. Это "побуждает" клетки вести себя не столь вызывающе и отказываться от экспансии, во всяком случае, до поры до времени.

Dormancy или покоящееся состояние. Как отмечают сами авторы, в этом состоянии опухолевые клетки могут пребывать достаточно долго, представляя собой так называемые микрометастазы - которые не обнаруживаются никакими методами обследования, не дают совершенно никакой клинической картины и ответственны за прогрессирование заболевания после радикального лечения (если им удается выжить). Именно на эти клетки (ну или на эту часть популяции клеток тоже) нацелена адъювантная терапия.

Примечательно, что время их существования, по видимому, при отдельных заболеваниях, может исчисляться, мать его, годами и десятилетиями - например, при ER+ положительном раке молочной железы

Что заставляет клетки пребывать в состоянии покоя - до конца не понятно. На этот счет имеются сообщения о нескольких механизмах и процессах, которые обусловливают феномен "покоящихся" опухолевых клеток. Но предупрежу, что все имеющиеся данные получены из доклинических исследований

Механизмов "покоя" предложено много, попробуем разобраться.

• So-Yeon Park & Jeong-Seok Nam раскрывают dormancy - феномен как высокое соотношение р38 и ERK - киназы (эффекторная киназа каскада RAS-RAF-MEK-ERK). В рамках отношений p38 и ERK - киназы, преобладание p38 выступает негативным регулятором процессов, "побуждающих" клетку к пролиферации.

• Другие авторы активно рассматривают роль такой молекулы, как Белок 7, содержащий повторы F-box/WD (FBXW7). FBXW7 ограничивает клеточный цикл посредством убиквитилирования и протеасомной деградации промоторов клеточного цикла:

FBXW7 высоко экспрессируется в различных типах стволовых клеток и способствует покою, ингибируя начало клеточного цикла, что было продемонстрировано в доклинических моделях

• Активация пути канонического ядерного фактора каппа-энхансера легких цепей активированных В-клеток (NF-kB) также может быть вовлечена в развитие спящего фенотипа в клетках рака молочной железы, экспрессирующих рецепторы эстрогена (ERS)

Более подробно обо всех механизмах можно почитать тут. Главное, что нужно понять: в неблагоприятных условиях, в которых пытаются прижиться метастатические клетки, опухолевые клетки прибегают к механизмам, которые тормозят их размножение, что несколько увеличивает их "живучесть".

Плохая новость в том, что чувствительность к противоопухолевой терапии, во всяком случае, к химиотерапии, у таких клеток тоже оказывается невысокой, что может свети на нет усилия по адъювантной химиотерапии.

Что заставляет клетки выходить из покоящегося состояния? Покоились бы дальше себе, правда? В основе этого неблагоприятного явления лежат сложные взаимоотношения покоящихся клеток и их микроокружения в метастатических нишах. Сложность для постижения этого вопроса в том, что, по всей видимости, при разных опухолях могут иметь место несколько разные молекулярно - генетические механизмы - ну или пока что имеющиеся знания человечества не позволяют нам увидеть полную и общую для всех ЗНО картину. Что известно о механизмах:

II. Эволюция внутри опухоли и фенотипическая пластичность

Общие моменты. Разные клетки внутри опухолевые могут обладать разным метастатическим потенциалом, в силу внутриопухолевой эволюции и нарастающей гетерогенности, в том числе, по всей видимости, разной активностью внутри себя указанных выше сигнальных каскадов и дкоторую мы пока не можем достоверно оценить имеющимися у нас методами молекулярно - генетической диагностики. Подробнее об эволюции как детерминирующем факторе канцерогенеза - тут.

Геномная адаптация опухолевых клеток и в чем она может проявляться. Наиболее привычным обсуждение данного вопроса является в контексте мутаций и хромосомных аберраций, которые накапливаются в опухолевых клетках. Это необратимые явления, биологическое значение которого будет обусловлено молекулярно - (эпи)генетическим контекстом внутри опухоли.

Помимо этого, внутриопухолевая эволюция имеет значение и в контексте формирования опухолевого микроокружения. В качестве примера - реализации такого ключевого признака, как "неуязвимость" к атакам иммунной системы - ее тоже можно представить как результат внутриопухолевой эволюции.

Так, авторы приводят как пример утрату гетерозиготности HLA1, которая прослеживается во многих случаев появления метастатической опухоли. Напомню, что это мы уже тоже как то обсуждали:

" Где встречаем утрату гетерозиготности HLA? По ряду данных – в 4 -5 случаях немелкоклеточного рака легких из десяти – там потеря гетерозиготности (LOH HLA) служит одним из важных факторов опухолевой селекции – отбору наиболее изворотливых опухолевых клонов. Собственно, логично: эти клоны не убиваются иммунной системой и при этом в них образуется большое количество мутаций, что неизбежно делает опухолевые клетки машиной для инвазии и прогрессирования. Выглядит эта эволюционная драма примерно так:

Т.е. реализация этого ключевого признака часто выступает результатом геномной нестабильности, в том случае, если утрачивает стабильность качественный и количественный характер хромосомного набора с каждым делением опухолевой клетки. Анеуплодия, к слову, весьма хорошо охарактеризованный признак, который присущ метастатической опухоли при многих вариантax опухолевого заболевания.

Негеномная адаптация и фенотипическая пластичность. В последние годы возрастает понимание важности негеномной, т.е. немутационной адаптации метастазирующих опухолевых клеток - тесным образом это понимание идет с все более глубоким пониманием природы эпигенетической регуляции экспрессии генов.

В контексте этого, важная роль отводится процессу мезенхимально - эпителиального перехода, который позволяет клеткам опухоли адаптироваться в метастатической нише

Какие еще примеры негеномной пластичности в молекулярной плоскости, важные для метастазирования, можно выделить? Да много, но мне вот на ум приходит активация транскрипционных факторов RUNX, в частности RUNX2, в отношении которого продемонстрирована одна из ключевых ролей в развитии метастатического поражения костей при раке молочной и предстательной железы

III. Сценарии метастазирования

В отношении сценария метастазирования существуют несколько сугубо теоретических моделей, которые описывают этот процесс по времени:

• линейная модель, при которой метастазирования - поздний этап развития первичной опухоли и результат накопления внутри опухоли факторов, детерминирующих процесс метастазирования (модель, имеющая отголоски представлений Холстедовской эпохи)
• нелинейная или параллельная модель метастазирования, согласно которой метастазирования может быть часть жизнь первичной опухоли уже на раннем этапе ее развития (модель Фишера)
• Есть, к слову, и промежуточная модель:

У меня же, за время работы над каналом, сложилось впечатление, что для разных опухолевых заболеваний может реализоваться та или иная модель метастатического поведения опухоли. В этом контексте повторю свою изъезженную мысль (возможно, это bias), что ряд солидных ЗНО - это потенциально системные заболевания, даже если мы имеем дело только с первичной опухолью без клинически - детектируемых метастазов. С большой уверенностью я готов утверждать об этом в отношении большинства случаев рака молочной железы, меланомы кожи - о чем свидетельствуют результаты внедрения противоопухолевой терапии в стандарты лечения неметастатических заболеваний.

С другой стороны, от таких заболеваний, как EGFR/ALK/ROS1/BRAF/KRAS - и проч. мутированного НМРЛ, я бы тоже ожидал метастатического поведения на ранних этапах заболевания - о чем говорилось тут

Терапевтическое значение. Разделение подобных сценариев может быть важным с точки зрения принятия решений по лечению пациентов с метастатическим заболеванием. Например, понимание того, что, например тот же рак молочной железы уже на самом раннем этапе своего возникновения может по своей биологии и сути представлять системное заболевание, может отбить желание осуществлять резекцию первичной опухоли при наличии метастатического заболевания (не говоря уже об отсутствии данных о том, что это может влиять на выживаемость).

Аналогичный пример - с раком желудка, агрессивная биология которого тоже вполне себе подразумевает сценарий метастазирования Фишера. По этой причине, к слову, все пациенты с клинической стадией M0, должны проходить этап диагностической лапароскопии и забора перитонеальных смывов для последующего цитологического исследования.

Важным также является понимание того, что, по всей видимости, не все заболевания и не во всех случаях соответствуют теории Фишера - это выражается в случаях олигометастатического рака, который подразумевает пусть и небольшую, но вероятность достижения стойком ремиссии заболевания.

Это справедливо для колоректального рака с изолированным метастатическим поражением печени, брюшины (в отношении других сайтов метастазирования эвиденс более скромный). Но лечение олигометастатики - это тема отдельного поста, как нибудь в другой раз.