Опиоидоподобные
ОпиоидоподобныеОпиоидоподобные
Рады представить вашему вниманию магазин, который уже удивил своим качеством!
И продолжаем радовать всех!)
Мы - это надежное качество клада, это товар высшей пробы, это дружелюбный оператор!
Такого как у нас не найдете нигде!
Наш оператор всегда на связи, заходите к нам и убедитесь в этом сами!
Наши контакты:
Telegram:
ВНИМАНИЕ!!! В Телеграмм переходить только по ссылке, в поиске много фейков!
Новые соединения обладают анальгезирующей активностью периферического действия и избирательностью к подтипу -опиоидных рецепторов. Описываются также способ их получения, фармацевтическая композиция. Настоящее изобретение относится к опиоидоподобным пептидным соединениям. Более конкретно, оно относится к опиоидоподобным пептидным соединениям, которые обладают анальгезирующей активностью периферического действия и избирательностью к подтипу -опиоидных рецепторов. Предпосылки изобретения Многие эндогенные пептиды млекопитающих и земноводных связываются со специфическими опиоидными рецепторами и вызывают анальгезирующую реакцию, подобную реакции, вызываемой классическими наркотическими опиатами. Было показано, что в высших животных одновременно присутствуют много различных типов опиоидных рецепторов. Nature London , p. Было идентифицировано три различных типа опиоидных рецепторов. Первый, , обнаруживает избирательное сродство к энкефалиноподобным пептидам. Второй, , обладает повышенной избирательностью к морфину и другим полицикличным алкалоидам. Третий, k, обладает равным сродством к любой группе из вышеуказанных лигандов и преимущественным сродством к динорфину. В анальгезирующих эффектах, по-видимому, в основном участвуют -рецепторы. Очевидно, что -рецепторы связаны с поведенческими эффектами, хотя - и k-рецепторы также могут опосредовать анальгезию. Каждый опиоидный рецептор при взаимодействии с опиатом вызывает специфическую биологическую реакцию, уникальную для данного типа рецептора. Когда опиат активирует более одного рецептора, то затрачивается биологический отклик каждого рецептора, что дает побочные эффекты. Чем меньше специфичность и избирательность опиата, тем больше вероятность возникновения множественных побочных эффектов после введения опиата. В предыдущих исследованиях опиаты, опиоидные пептиды и их аналоги не обнаруживали или обнаруживали ограниченную избирательность к типу рецептора или рецепторов, с которым они связываются. Опиаты могут вызывать серьезные побочные эффекты, а иногда побочные эффекты, приводящие к летальному исходу. Побочные эффекты, такие как угнетение дыхания, привыкание к наркотическому средству, приобретение физической зависимости от наркотического средства и абстинентный синдром, вызываются неспецифическими взаимодействиями опиатов с рецепторами центральной нервной системы. Oxford , , p. Исходя из этого следует ожидать, что опиоидные анальгетики, действующие только на опиоидные рецепторы периферической нервной системы, не будут вызывать такие же нежелательные побочные эффекты, какие вызывают опиоидные анальгетики центрального действия. Одним из немногих известных в настоящее время классов соединений , обладающих периодическим анальгезирующим действием, являются нестероидные противовоспалительные средства, такие как аспирин, ибупрофен и кеторолак. Эти вещества не взаимодействуют с опиоидными рецепторами, но известно, что они ингибируют циклооксигеназу и подавляют синтез простагландинов. Эти слабые анальгетики не оказывают побочного действия, связанного с рецепторами центральной нервной системы, однако могут вызывать другие побочные эффекты, такие как образование язв в желудочно- кишечном тракте. Предполагалось, что неполярные пептиды более легко проникают в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер, чем полярные пептиды. Proceedings of the 20th European Peptide Symposium, Целью настоящего изобретения является получение опиоидоподобных пептидных соединений периферического действия, которые не имеют нежелательных побочных эффектов, ассоциируемых с обычными анальгетиками периферического действия. Другой целью изобретения является получение пептидных соединений, которые избирательно связываются с -опиоидным рецептором. В следующем аспекте, настоящее изобретение относится к способу устранения боли, предусматривающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком введении фармацевтически эффективного количества соединения формулы I. В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к использованию соединения формулы I для получения болеутоляющего лекарственного препарата. Краткое описание чертежей Фиг. Описание изобретения В описании и формуле изобретения используются следующие общепринятые сокращения: Величина 'K i ', представленная в таблице 1 для анализа на связывание, означает константу ингибирования, полученную с использованием известного лиганда DAMGO для -рецептора и лиганда DADLE для -рецептора. Эта величина представляет отношение аффинностей связывания опиоидных пептидов с и - рецепторами. Соединения настоящего изобретения представляют собой соединения формулы I а также их соли, производные и аналоги. Соединениями настоящего изобретения являются следующие соединения, но не ограничиваются только ими: Эксперименты показали, что замена тирозина на Dmt в положении R 1 первого аминокислотного остатка в общей формуле I увеличивает эффективность опиоидного пептида при связывании с -рецептором на 2 порядка величины. Избирательность к -рецепторам возрастает, если соединение содержит Dmt в положении R 1. Эта замена приводит к соответствующему изменению отношения констант ингибирования связывания, что отражает увеличение избирательности к -рецепторам. Опиоидную активность пептидов анализировали in vitro с использованием препарата продольной мышцы подвздошной кишки морской свинки, а их болеутоляющую активность определяли с использованием in vivo-модели PBQ-индуцированных судорог периферическая активность и двух тестах с использованием 'горячей платформы' центральная активность. Анальгезирующую активность соединения настоящего изобретения оценивали в тесте на резкие движения 'отдергивание' хвоста. Тест на резкие движения хвостом проводили для оценки центрального анальгезирующего действия испытуемого соединения. Сравнение активности соединений изобретения в экспериментах с индуцированными судорогами с использованием 'горячей' платформы и в тестах на резкие движения хвостом продемонстрировало, что анальгезирующие эффекты были опосредованы преимущественно рецепторами периферической нервной системы. В тесте с индуцированными судорогами наблюдалась высокая степень периферической анальгезии, тогда как в тестах с использованием горячей платформы и в тесте на резкие движения хвостом отмечалась низкая степень анальгезии. PBQ-индуцированные судороги у мыши PBQ-фенилпарабензохинон является критерием в оценке как периферической, так и центральной анальгезии. Схема эксперимента описана в работе Sigmund et al. Центральную анальгезию определяли по ингибированию реакции у мыши в тесте с использованием 'горячей платформы'. Описание эксперимента смотри в работе G. Тесты для определения аффинности связывания с - и -опиоидными рецепторами, а также тест с использованием GPI были описаны в работе в Schiller et al. Соединения настоящего изобретения могут быть получены методами, хорошо известными в практике пептидной химии. Например, смотри Principle of Peptide synthesis, Bodansky M. Соединения настоящего изобретения были получены путем твердофазного синтеза, как описано ниже, в соответствии с методами, обычно используемыми для синтеза пептидов. Коммерчески доступный пара-фторфенилаланин Phe p-F использовали на соответствующей стадии синтеза. Фармацевтически приемлемые соли пептидов данного изобретения могут быть получены обычным способом посредством реакции с соответствующей кислотой. Подходящие кислотно-аддитивные соли могут быть получены с использованием таких кислот, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, уксусная, фумаровая, салициловая, лимонная, молочная, оксифенилуксусная, винная, щавелевая, метасульфоновая, а также других подходящих кислот, известных специалистам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям. Подходящие композиции содержат фармацевтически эффективное количество соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или добавками. Терапевтически эффективное количество пептида настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем то есть карбонатом магния или лактозой может быть использовано для получения терапевтического препарата, такого как i пилюли, таблетки, капсулы или жидкость для перорального введения пациенту; ii жидкость или мазь для введения путем ингаляции, чрескожно, интраназально, ректально или под язык; iii раствор для внутривенного, парентерального, подкожного или внутрибрюшинного введения; iv неоральный или парентеральный препарат пролонгированного действия. Настоящее изобретение также относится к способу устранения боли у млекопитающих, включая человека. Этот способ предусматривает введение фармацевтически эффективного количества пептида формулы I или его фармацевтически пригодной соли или композиции одним из традиционных способов, то есть орально, парентерально, чрескожно иди через слизистые. В виде препарата пролонгированного действия с использованием биологически совместимого полимера или посредством направленной доставки в нужные ткани-мишени с использованием мицелл, гелей и липосом. Нижеследующие примеры приводятся для лучшего описания изобретения. Эти примеры представлены лишь в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как некое ограничение изобретения. Использованные аминокислоты имели Fmoc-замещенные альфа-аминогруппы и tBU-защищенную боковую цепь тирозина. Диметилформамид, использованный на стадии присоединения, не содержал диметиламина. Все оставшиеся растворители были ACS спектрофотометрически чистыми и использовались без дополнительной очистки. Пептидный полимерный носитель обрабатывали TFA в течение двух периодов по 90 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. После отмывания CH 2 Cl 2 и высушивания остаток обрабатывали этиловым эфиром, осадок фильтровали и осушали в условиях вакуума. Мониторинг был проведен при нм. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали. Очищенный материал превращали в его гидрохлоридную соль с получением чистого целевого соединения: Таким же методом были синтезированы следующие пептиды: Синтетический пептид был получен с использованием Knorr. Использованные аминокислоты имели Fmoc-защищенную альфа-аминогруппу, и Pmc-защищенную боковую цепь для D-аргинина, и tBU-защищенную боковую цепь для тирозина. Все оставшиеся растворители были ACS-чистыми и использовались как таковые без какой-либо очистки. Конденсацию пептидов осуществляли с использованием по 2 эквивалента каждого: Пептидный полимер обрабатывали TFA в течение двух периодов по 90 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. После промывания CH 2 Cl 2 и высушивания остаток обрабатывали этиловым эфиром, а осадок фильтровали и осушали в условиях вакуума. Таким же образом были синтезированы следующие пептиды: Пример 3 Анализ на связывание радиоактивного меченого лиганда Подготовка мембраны Самцов крыс Sprague-Dawley весом от до г умерщвляли путем ингаляции CO 2. Количественную оценку белка в гомогенате головного мозга проводили с использованием имеющегося в продаже набора для анализа белков Bio-Rad. Неспецифическое связывание определяли с использованием кратного избытка немеченного лиганда в присутствии радиоактивной метки и мембран. Фильтры осушали, а радиоактивность подсчитывали в луночном планшете для микротитрования в присутствии мл сцинциллятора на лунку. Радиоактивность измеряли при помощи счетчика Wallac Microbeta. K i константы ингибирования для различных соединений были определены исходя из IC 50 по уравнению Cheng and Prusoff. Результаты анализа на связывание систематизированы в таблице. Активность пептидных соединений в отношении -рецепторов определяли в тесте с использованием подвздошной кишки морской свинки GPI препарат продольной мышцы согласно методу, описанному Schiller et al. Результаты активности систематизированы в таблице. Пример 4 Тест с использованием 'горячей платформы' измерение анальгезирующей активности проводили при 55 o C. Для этого теста использовали самцов мыши CD 1 весом от 20 до 25 г. Мыши были взвешены, помечены и разделены на группы по Мышей индивидуально оценивали по времени реакции на 'горячей платформе'. Температура горячей платформы Sorel, модель DS37 составляла 55 o C. У мыши наблюдались признаки дискомфорта, такие как облизывание или подергивание лап, попытка ухода спрыгнуть с платформы или дрожание. Время реакции регистрировали, когда появлялся одни из этих признаков, и выражали в 'секундах'. Каждую мышь наблюдали максимум в течение 30 секунд, чтобы предотвратить поражение ткани лапы. В каждом случае регистрации времени среднее время реакции в контрольной группе умножали на 1,5. Время реакции каждой тестируемой мыши сравнивали со 'средним контрольным х 1,5'. Если время реакции было меньше, чем 'среднее контрольное х 1,5', то считали, что у мыши анальгезирующий эффект отсутствует. Если время реакции было выше, чем 'среднее контрольное х 1,5', считали, что анальгезирующий эффект есть. Процент анальгезирующего действия соединения для данного времени теста определяли по числу анальгезированных не чувствительных к боли мышей в группе. Пример 5 Тест с индуцированием судорог Тест был проведен на самцах мыши CD 1 весом от 18 до 22 г. Мыши были взвешены и помечены. Судороги, которые появлялись в течение 15 минутного периода времени после инъецирования, были подсчитаны. Фенилхинон подкожно инъецировали с интервалами времени в 5, 20 или 60 минут после введения соединения или среды, или стандартного соединения. Растворенный фенилхинон медленно добавляли к 95 мл подогретой не кипяченой дистиллированной воды при постоянном встряхивании. Раствор фенилхинона выдерживали в течение 2 часов перед использованием и во всех случаях в условиях, защищенных от света. Каждый день для теста готовили новый раствор. Результаты опытов систематизированы в таблице. Можно видеть, что пептидные соединения настоящего изобретения, в том случае, если один или оба R 3 или R 4 представляют Phe p-F , показывают более высокую селективность к -опиоидным рецепторам по сравнению с соответствующими соединениями, не содержащим Phe p-F , а также более сильную трансдукцию рецептора, как было определено в тесте с использованием GPI. Кроме того, соединения настоящего изобретения показывают более высокую периферическую анальгезирующую активность, как было показано в тесте с индуцированными судорогами. Пример 6 Тест с использованием горячей платформы измерение анальгезирующей активности проводили при 58 o C. Для этого теста использовали самцов мыши NMRI весом от 20 до 25 г. Мыши были взвешены, помечены и разделены на группы по 6. Оценка времени реакции у мышей на горячей платформе была сделана индивидуально для каждой мыши. У мышей наблюдались признаки дискомфорта, такие как облизывание или подергивание лапы, попытка ухода спрыгивания с платформы или дрожание. Время реакции регистрировали, когда появлялся один из этих признаков, и выражали в 'секундах'. Каждую мышь наблюдали максимум в течение 20 секунд, чтобы предотвратить поражение ткани лапы. Пример 7 Тест на резкие движения хвоста Для осуществления этого теста использовали мышей-самцов NMRI весом от 20 до 25 г. Мышей взвешивали, помечали и разделяли на группы по 6. Мышей индивидуально оценивали на время реакции в тесте на резкие движения хвоста. Латентный период времени до резкого движения хвостом измеряли в тот момент, когда регулируемый реостатом световой луч был направлен на кончик хвоста ПТС Inc. Каждая мышь наблюдалась в течение максимум 10 секунд, чтобы предотвратить поражение тканей. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью, включающая эффективное количество соединения по любому из пп. Соединения по любому из пп. Регистрация патентов Помочь проекту Найти. Новые опиоидоподобные пептиды, способ их получения, фармацевтическая композиция. Изобретение относится к новым растворимым синтетическим полимерсвязанным антрациклинам, проявляющим противоопухолевую активность, к способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Изобретение относится к терапевтическим средствам, конкретно азетидинилалкилпроизводным N-замещенных азотистых гетероциклов и способам получения таких гетероциклов, промежуточным продуктам, используемым в получении, композициям, содержащим такие гетероциклы и использованию таких гетероциклов. Изобретение относится к области медицины, в частности к анестезиологии, и касается анестезиологической защиты головного мозга у больных, оперируемых по поводу опухолей головного мозга, хронических внутричерепных гематом, аневризм внутримозговых сосудов. Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к производным пирролидинона формулы Изобретение относится к способу получения водорастворимых конъюгатов или их солей полимиксина B PMB или их солей и декстрана путем взаимодействия полимиксина B или его соли с декстраном в водной среде при pH от примерно 9,3 до примерно 10, предпочтительно от примерно 9,5 до примерно 9,7, и температуре от около 30oC до около 35oC, предпочтительно около 32oC. Изобретение относится к новым антагонистам ЛГ-РФ, прежде всего к пептидомиметикам и пептидам с модифицированной боковой цепью, формулы V, где D-Xxx, R1 - R8 охарактеризованы в описании, и их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами, а также в нем описывается их терапевтическое применение в качестве аналога рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона ЛГ-РФ , обладающего высокой антагонистической активностью и не обнаруживающего нежелательных побочных действий, в особенности не стимулирующего отеков.
НОВЫЕ ОПИОИДОПОДОБНЫЕ ПЕПТИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Анальгетик - свойства и классификация
Новые опиоидоподобные пептиды, способ их получения, фармацевтическая композиция
Добро пожаловать
Безглютеновая и безказеиновая диета для ребенка
10 самых странных и нелепых поступков, совершённых россиянами в пьяном виде