Оланзапин/Флуоксетин: заговор фарм-компаний или толковая схема

Уже давно заметил: когда разговор заходит о лечении биполярного расстройства антидепресснтами все психиатры без исключения «воротят нос». Одни говорят мол «вы что, с ума сошли?», другие с посылом «сомнительно, но окей», третьи - вздыхают, предвкушая «долгий разговор и большую дискуссию, где придется обращаться к серьезной литературе».

Разговоры эти ведутся чуть ли не в каждой ординаторской, а материалов в русскоязычном интернете - кот наплакал. Я пытался найти что-то среди доступных мне источников и вот что из этого вышло.

Клинические рекомендации РФ по терапии БАР

Свое повествование хочу начать с того, что комбинация Оланзапин/Флуоксетин рекомендована для лечения биполярной депрессии только в 3-ей линии терапии. Эта схема - отнюдь не панацея, поэтому сразу остужаемся. Далее сухо текстом выдержки из клинических рекомендаций.

• БД 1 типа без психотики при неэффективности 1 и 2 этапов - Оланзапин с Флуоксетином (2А)

Режим дозирования комбинации оланзапина** и флуоксетина**:  начальная доза составляет 5 мг оланзапина** и 20 мг флуоксетина** в сутки. Более низкие стартовые дозировки должны использоваться у пациентов со склонностью к гипотензии или потенциально медленным метаболизмом. Повышение дозировок производится в зависимости от эффективности и переносимости. Безопасность дозировок выше 18 мг оланзапина** в комбинации с 75 мг флуоксетина** не изучалась.

• Терапия БД 2 типа без психотики при неэффективности 1 и 2 линии: один Флуоксетин (2В)
• Терапия смешанного эпизода с преобладанием депрессии: Оланзапин с Флуоксетином (2В)

Мнение экспертов

На одной из конференций я прямо задал вопрос очень (!) авторитетному доктору. Вопрос звучал так:

Мы, конечно, не думаем о заговоре фармкомпаний, мы не воспринимаем это за базу, а стараемся рассматривать это только в последнем случае. НО! Я слышал, что комбинацию Оланзапин/Флуоксетин проспонсировала «Лили компани». То есть фактически, контора оплатила исследования именно флуоксетина (Прозак), и именно Оланзапина (Зипрекса) в лечении биполярной депрессии. То есть, в теории, может оказаться, что и другой СИОЗС, и другой антипсихотик (в комбинации) могут давать похожие положительные результаты в лечении биполярной депрессии. Что вы думаете по этому поводу? 

На что получил ответ, мол эта комбинация препаратов, кажется, оправдана. Было много умных слов, но посыл я уловил такой: 

Флуоксетин, с натяжечкой, анорексигенный. Оланзапин, абсолютно точно, орексигенный. Мол один понижает аппетит, другой повышает аппетит - кажется, разумная комбинация.

Флуоксетин показывает эффективность при смешанных депрессиях. Поэтому, опять же, кажется, что, выбирая из группы СИОЗС, Флуоксетин - самый предпочтительный. 

Ну, решил сам убедиться в правильности этих высказываний и начал личную проверку.

Начнем с эффективности при смешанных депрессиях. Там есть один Флуоксетин с УДД 2В. В ссылках на источники три статьи за одним авторством (2004, 1998, 2010 годы соответственно). Терапия краткосрочная (!) или ее еще называют долечивающая (поддерживающая). Обычно говорят о лечении рамках 2ух месяцев, затем надо отменить АД.

• В зарубежных гайдах рекомендации не сильно отличается. Открыл Guidelines for the management of patients with bipolar disorder (2018)  от CANMAT (Канада) и все один в один как у нас. Или у нас как у них - тут решайте сами.

____________________________________________________________________________

Далее что касается снижения массы тела на фоне приема Флуоксетина.

Открываю инструкцию к оригинальному Флуоксетину в отечественном ГРЛС и вижу в показаниях "нервную булимию" с оговорками: "как дополнение к психотерапии для уменьшения неконтролируемого употребления пищи".

Ниже есть еще одна оговорка в разделе Способ применения и дозы: "При нервной булимии эффективность в отдаленном периоде (более 3 месяцев) продемонстрирована не была".

В побочных явлениях есть указания на "снижение массы тела". 

Открываем инструкцию Прозака на DailyMed (сайт, где находятся инструкции, предоставленные фармацевтическими компаниями для FDA):

Значительная потеря веса, особенно у пациентов с депрессией или булимией с недостаточным весом, может быть нежелательным результатом лечения PROZAC. В контролируемых плацебо клинических испытаниях в США для лечения большого депрессивного расстройства 11% пациентов, получавших ПРОЗАК, и 2% пациентов, получавших плацебо, сообщили об анорексии (снижении аппетита). Потеря веса была зарегистрирована у 1,4% пациентов, получавших PROZAC, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо. Тем не менее, пациенты редко прекращают лечение PROZAC из-за анорексии или потери веса.

В показаниях также имеется строчка:

"Острая и поддерживающая терапия поведения, связанного с перееданием и рвотой, у пациентов с умеренной и тяжелой формой нервной булимии"

Когда я аппелирую официальной инструкцией, радикальные доктора (я не радикальный, это неправда!!!) обычно отвечают:

Эти ваши инструкции - старая лажа, которая не обновляется. Видели маниакально-депрессивный психоз в показаниях на ГРЛС? А он там есть! Реальные парни используют зарубежные клинические рекомендации.

Итак, рекомендации APA, Treatment of patients with eating disorders (2022):

Среди СИОЗС предпочтение отдается флуоксетину, поскольку он обладает наибольшей доказательной базой, подтверждающей эффективность при БН (Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group 1992; Goldstein et al. 1995; Kanerva et al. 1995; Mitchell et al. 2001), независимо от влияния на настроение (Goldstein et al. 1999).

Флуоксетин также показал положительный эффект в небольшом исследовании среди людей, которые не ответили на психотерапию или рецидивировали после психотерапии (Walsh et al. 2000). Если кажется, что симптомы не поддаются медикаментозному лечению, важно выяснить, принимал ли пациент лекарство и не повлияло ли на его всасывание время приема по отношению к эпизодам рвоты.

Кроме того, исследования показывают, что высокие дозы флуоксетина (например, 60 мг в день) более эффективны в лечении БН, чем дозы 20 мг в день (Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group 1992). 

В общем, исследования 90-х годов прошлого века и только с высокими дозировками (60 мг) меня не впечатляют. Да, есть эффект, но в комбинации с Оланзапином эффект, кажется, будет очень слабый. Чтобы его добиться и остаться с чистой совестью, доктору придется нарастить Флу до 60 мг.

____________________________________________________________________________

В противовес мнению доктора выше будет второй доктор, которого я очень уважаю. В одном из лекционных курсов он касался этой темы. Я из той лекции вычленил следующее:

Нет доказательств в пользу конкретно этой комбинации. Просто ребята из Лили Груп «шаманят со статистикой». Просто компания "проплатила" эти исследования и поэтому они вышли. В этом есть большая польза, ибо, если бы не проплатили, мы бы может и не начали лечить биполярную депрессию антидепрессантами. Но к конкретно этой комбинации есть вопросики.

Забегая вперед, я, скорее соглашусь с ним.

Оланзапин/Флуоксетин или все-таки АВП/СИОЗС

Идем дальше по пирамиде доказательности - буквально в марте 2024 в журнале Lancet вышел систематический обзор с мета-анализом по фармакологическим методам лечения психотической депрессии (БАР включено). Вот что там пишут:

Только комбинация флуоксетина и оланзапина была связана с большей долей участников с ответом на лечение по сравнению с плацебо (отношение рисков 1-91 [95% ДИ 1-27-2-85]). Когда лечение было сгруппировано по механизму действия, сочетание селективного ингибитора обратного захвата серотонина с антипсихотиком второго поколения было связано с более высокой долей ответов на лечение, чем плацебо (1·89 [1·17–3·04]), без различий с точки зрения результатов безопасности. 

В сравнении активных методов лечения значительно более высокая доля участников имела ответ на амитриптилин плюс перфеназин (3·61 [1·23–10·56]) и амоксапин (3·14 [1·01–9·80]), чем на перфеназин и на флуоксетин плюс оланзапин по сравнению с оланзапином (1·60 [1·09–2·34]). Венлафаксин, венлафаксин плюс кветиапин (2·25 [1·09–4·63]) и имипрамин (1·95 [1·01–3·79]) также были связаны с более высокой долей ответов на лечение в целом. В лобовых сравнениях, сгруппированных по механизму действия, комбинации антипсихотических и антидепрессантов последовательно превосходили монотерапии любого класса лекарств с точки зрения доли участников с ответами на лечение. Неоднородность была низкой.

Согласно имеющимся данным, комбинация селективного ингибитора обратного захвата серотонина и антипсихотика второго поколения, и ОСОБЕННО ФЛУОКСЕТИНА И ОЛАНЗАПИНА, может быть оптимальным выбором лечения психотической депрессии. Эти выводы должны быть приняты во внимание при разработке руководящих принципов клинической практики. Тем не менее, эти выводы следует интерпретировать с осторожностью ввиду низкого количества включенных исследований и ограничений этих исследований.

Обратите внимание на формулировки: особенно (!) флуоксетина и оланзапина. Понимаете же, да? Что-то неладное будто. Странно, что авторы так выделяют эту комбинацию в тексте. Плюс, нет четких укзааний: используйте только эту комбинацию. Еще более странно, что в клинических рекомендациях не указывают альтернатив из АВП/СИОЗС: только Оланзапин/Флуоксетин!

Что такое Симбиакс

Теперь немного про саму комбинацию Оланзапин/Флуоксетин. В нашей стране это разные препараты и комбинация всегда подразумевает две таблетки. Но не зарубежом, там это один лекарственный препарат, который называется Symbyax.

Оланзапин/флуоксетин (торговое название Symbyax, созданное Eli Lilly and Company) - это комбинированный препарат с фиксированной дозой, содержащий оланзапин (Zyprexa), атипичный антипсихотик, и флуоксетин (Prozac), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI)

У препарата есть дженерики: Cinol Forte, Olapin Forte. 

Оланзапин/флуоксетин был одобрен FDA для лечения депрессивных эпизодов биполярного расстройства I типа в 2003 году. Затем, в 2009 году ему дали разрешение на лечение резистентной депрессии.

В таблетке Symbyax 6 мг Оланзапина и 25 мг Флуоксетина. При БАР (БР) рекомендовано начинать с 1 таблетки в вечернее время независимо от приема пищи. Максимальная дозировка 18 мг/75 мг - то есть три таблетки. Пишут, что выше - не излучалось. 

На DailyMed указываются 2 РКИ, которые подтверждают эффективность Оланзапин/Флуоксетин по сравнению с Оланзапином и по сравнению с плацебо. О сравнении с другими АВП/СИОЗС не говорится. Для гениев медицинской статистики оставлю таблицу:

Интересно еще, что в профиле побочных эффектов комбинации указана высокая частота прибавки в весе (смотрим в начало статьи), что косвенно подтверждает несостоятельность флуоксетина как препарата с анорексигенными свойствами. 

Заговор или не заговор

Подытоживая что хочу сказать: меня очень удивляет, что рекомендации звучат как Оланзапин/Флуоксетин, а не как АВП/СИОЗС. Да, кажется конкретно эта комбинация работает чуть лучше, но будто выбора доктору не оставляют. Хотя выбор-то ведь есть!

Все-таки и Флуоксетин, и Оланзапин препараты со своими нюансами. У Флуоксетина это его особенные фармакокинетические свойства, у Оланзапина - профиль побочных эффектов.

Понимаете, в моих глазах эта комбинация выглядит сомнительно только по одной причине: это буквально монополия на эти два лекарства.

Представляете сколько людей в мире имеют диагноз БАР и насколько влияет рекомендация именно этого антидепрессанта и именно этого антипсихотика на прибыль компании. Колоссально влияет. 

Мнение НЕэксперта

При этом, это не значит, что я понял это и отказался от такой комбинации только по причине собственного скепсиса. Моя позиция по этому вопросу следующая:

Если авторитетные руководства и исследования четко говорят об эффективности использования именно Оланзапина/Флуоксетина, то я буду использовать эту комбинацию. Потому что эти данные проверены. Это безопаснее. Проплачено/не проплачено - меня интересовать это должно мало. Повторюсь, мое личное мнение - это так, в ординаторской "перетереть". Есть данные, они проверены, значит будем использовать.

В кардиологии вообще есть такой препарат - Юперио. Это комбинация Валсартана с Сакубитрилом. Препарат на рынке один (!). Нет у него дженериков. И тем не менее, кардиологи используют его в качестве 1-ой линии терапии ХСН. Тоже заговор? Тоже проплатили? Никого из знакомых кардиологов это не интересует. Работает - значит будем использовать!

____________________________________________________________________________

Эта статья несет мало клинической пользы, она, скорее, несет личный научный интерес.

Спасибо, что разделили его со мной!

Надеюсь на ваши репосты!