Обзор: TG Therapeutics (Live)

Сайт компании: https://www.tgtherapeutics.com/

Терапевтическая область: аутоиммунные заболевания, онкология (онкогематология)

Капитализация (13.04.22): 1.35 млрд $

На 31 декабря 2021: кэш 350 млн $, траты на R&D 62.6 млн $/квартал (222.6 млн $ за год)

Сотрудники: 286

(данные на момент публикации)

Год основания: 1993

_________________

Фокус компании: Разработка препаратов для лечения заболеваний, в которых важную роль играют В-лимфоциты. Вещества, которые разрабатывает компания способны воздействовать на несколько киназ в сигнальном пути BCR (например, на BTK и Pi3K), который задействован в беспорядочном росте В-клеток при В-клеточных лимфомах. Чрезмерная активность В-лимфоцитов также играет определенную роль при развитии рассеянного склероза.

✅ Есть продукт - умбралисиб (umbralisib, TGR-1202, UKONIQ™, ингибитор киназ PI3Kδ и CK1ε, таблетки для приема внутрь) - препарат второй линии терапии лимфомы маргинальной зоны (R/R MZL) и фолликулярной лимфомы (R/R FL) - это неходжкинские лимфомы - опухоли, поражающие лимфатическую систему (составляют примерно 4% от всех опухолей). Одобрение в США получено в 2021 по ускоренной программе - accelerated approval, то есть эффективность надо еще подтвердить.

В пайплайне TG 10 программ (5 молекул), 9 (4 молекулы) из которых на клинической стадии. Все они для лечения различных опухолей, поражающих лимфатическую систему, и рассеянного склероза.

Данные о безопасности умбралисиба (в дозе 800 мг и выше), полученные в 4 КИ 1 и 2 фаз (n = 371) с участием пациентов с различными лимфомами и лейкемией (NHL, MZL, FL, CLL) опубликованы в журнале Blood Advances.

• Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, любой степени тяжести наблюдались у 366/371 (98,7%) пациентов;
• наиболее частыми были диарея (52,3%), тошнота (41,5%) и утомляемость (31,8%);
• НЯ 3-й степени или выше возникли у 189/371 (50,9%) пациентов, включая нейтропению (11,3%), диарею (7,3%) и повышение уровня аминотрансфераз (5,7%);
• НЯ, представляющими особый интерес, были пневмония у 29 пациентов (7,8%), неинфекционный колит у 9 пациентов (2,4%) и пневмонит у 4 пациентов (1,1%);
• серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, возникли у 95/371 пациентов (25,6%);
• при этом, 51 (13,7%) участник исследования прекратил прием умбралисиба из-за побочных эффектов.

💊 Основная разработка - ублитуксимаб (ublituximab, TG-1101, антитело класса IgG1 против CD20 на В-клетках).

U2 - комбинация ублитуксимаба с умбралисибом (UKONIQ™) сейчас рассматривается FDA как лекарство второй линии для хронического лимфолейкоза (R/R CLL) и лимфоцитарной лимфомы (SLL), имеет статус Fast Track и орфанного лекарства. PDUFA была перенесена с 25 марта на 25 июня, так как в феврале 2022 года были запрошены данные по общей выживаемости (ОВ).

Кроме того, на 22 апреля было назначено заседание Консультативного комитета по онкологическим лекарственным средствам (ODAC). Комитет намерен разобрать по косточкам не только U2 но и UKONIQ™. Основные вопросы будут касаться соотношения риск/польза U2 - то есть, профиль безопасности и ОВ. Также комитет беспокоят дозы препаратов, выбранные для комбинации.

Клинические исследования (КИ)

Заявка NDA для U2 основана на данных КИ 3 фазы UNITY-CLL. ОВ была вторичной конечной точкой, кроме того, размер выборки в UNITY-CLL определяли без учета будущей оценки этого показателя. Тем не менее, в процессе рассмотрения заявки для U2, агентство запросило-таки данные ОВ. К сожалению, TG Therapeutics не поделилась этими данными с инвесторами, сообщила лишь, что смертность в лечебной группе оказалась несколько больше (статистически незначимо) и что дополнительные смерти могут быть связаны с COVID-19. Если исключить случаи смерти, связанные с COVID-19 - ОВ не отличается между группами. Стоит отметить, что отсутствие значимых различий указывает на отсутствие эффекта U2 на ОВ.

➡️ UNITY-CLL проведено с участием пациентов с хроническим лимфолейкозом, распределенных на 4 группы для получения ублитуксимаба, умбралисиба, U2 или стандартного лечения (obinutuzumab и chlorambucil - контрольная группа). Далее оставили только 2 основных когорты (n = 421). 

➕ Первичная конечная точка - выживаемость без прогрессирования (PFS) была достигнута (медиана 31.9 мес против 17.9 мес; отношение рисков 0.546, p<0.0001) при медиане наблюдения 36.7 мес. 

➕ Для 210 пациентов, получивших комбинацию в качестве первой и второй линии терапии, 2-летняя PFS варьировала от 76.6% до 41.3%, соответственно.

➕ Общая частота ответа составила 83% (в контрольной группе - 68.7%, p<0.001), включая полный ответ у 5% .

➖ Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени (серьезные) были: повышение АЛТ (8%vs 1%), повышение АСТ (5% vs 2%), неинфекционный колит (2% vs 0%), инфекционный колит (0.5% vs 0.5%), пневмонит (0.5% vs 0%), сыпь (2,4% vs 0,5%) и оппортунистические инфекции (5,8% vs 1,5%).

На сайте компании есть 2 постера с результатами (здесь и здесь). Также есть описание результатов в пресс-релизе, и в тезисе для American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2021.

➡️ Кроме того, U2 исследуют в КИ 2/3 фазы UNITY-NHL (n = 900) в качестве лечения второй линии неходжкинской лимфомы (R/R NHL). Результаты для 72 пациентов были представлены на конференции 63rd American Society of Hematology (ASH).

• Общая частота ответа составила 70%, при этом полный ответ был у 21% участников (для умбралисиба общая частота ответа была 49.3%, поный ответ у 16%);
• наиболее частыми НЯ были диарея (все степени тяжести: 49%, степень ≥3: 13%), тошнота (все степени тяжести: 30%, степень ≥3: 0%) и утомляемость (все степени: 36%, степень ≥3: 6%);
• другие НЯ, представляющие интерес, включали неинфекционный колит (все степени: 2,8%, степень ≥3: 2,8%) и сыпь (все степени: 11%, степень ≥3: 0%).
• четыре пациента (5,6%) прекратили участие из-за НЯ.

➡️ КИ 3 фазы GENUINE (n = 126) ублитуксимаба c ибрутинибом (ibrutinib, IMBRUVICA®, $ABBV, AbbVie) в качестве лечения второй линии хронического лимфолейкоза (CLL). Результаты опубликованы в журнале Lancet Haematology.

• Общая частота ответа составила 90% (53/59) в группе ублитуксимаба c ибрутинибом и 69% (40/58) в группе ибрутиниба (p=0.006).
• Полный ответ или ответ с неполным восстановлением гематологических показателей (CR/CRi rate) произошел у 20% (12/59) пациентов, получивших комбинацию и у 5% (3/58) пациентов контрольной группы (p=0.024).
• После 41.6 мес наблюдения PFS оценить не удалось.
• Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями были пневмония (10 % и 7 %), мерцательная аритмия (7 % и 2 %), сепсис ( 7% и 2%) и фебрильная нейтропения - угрожающее жизни состояние (5% и 2%) в группах комбинации и монотерапии ибрутинибом, соответственно.
• Наиболее частыми серьезными побочными эффектами 3-4 степени были нейтропения (19%; 12%), анемия (8%; 9%) и диарея (10%; 5%) в группах комбинации и монотерапии ибрутинибом, соответственно.

✅ Вывод: Добавление ублитуксимаба к ибрутинибу способствует лучшему ответу, но и несколько большему количеству нежелательных явлений. Соотношение риск/польза оценить только по частоте ответа без PFS - сложно.

➡️ КИ 3 фазы ULTRA-V тройной комбинации ублитуксимаб + умбралисиб (UKONIQ™) + venetoclax (VENCLEXTA®, $ABBV, AbbVie) в качестве первой или второй линии терапии у пациентов с хроническим лимфолейкозом (CLL).

Результаты

➡️ КИ U2 в сочетании с TG-1701 (ингибитор тирозинкиназы BTK) для лечения первой и второй линии В-клеточных лимфом: хронического лимфолейкоза (CLL) и неходжкинской лимфомы (NHL).

Результаты 1 фазы.

❗️ В настоящее время все КИ умбралисиба и ублитуксимаба с участием пациентов с хроническим лимфолейкозом (CLL ) и неходжкинской лимфомой (NHL) частично приостановлены.

➡️ Ублитуксимаб также разрабатывается для лечения рассеянного склероза. BLA на рассмотрении FDA и PDUFA назначена на 28 сентября.

Так же у компании есть 4 малых молекулы для лечения В-клеточных опухолей на ранних стадиях разработки.

💊 Cosibelimab (TG-1501): антитело против PD-L1 (ингибитор контрольных точек)

💊 TG-1701: ингибитор тирозинкиназы BTK.

💊 TG-1801: антитело, способное связываться с CD47/CD19.

____________________________

Написанное здесь не является инвестиционной рекомендацией. Это живой обзор, он будет периодически обновляться.