Обзор: Intercept Pharmaceuticals (Live)

Сайт компании: https://www.interceptpharma.com/

Терапевтическая область: гепатология

Капитализация: 0.44 млрд $

Сотрудники: 437

(данные на момент публикации)

Год основания: 2002

_________________

🔫 Фокус компании: разработка препаратов для лечения невирусных заболеваний печени. Основной препарат - обетихолевая кислота (OCALIVA®, старые рабочие названия INT-747, 6ECDCA); одобрена FDA для лечения первичного биллиарного холангита (ПБХ) у взрослых пациентов в 2016. Сейчас исследуется возможность ее применения по другим показаниям.

Сотрудничество

5 мая 2022 компания сообщила, что Advanz Pharma выкупили права на коммерциализацию Ocaliva® за пределаими США. За это Intercept получит $405 млн (нужно 2-3 месяца на транзакцию) и позже еще $45 млн. Если одобрят расширение показаний к применению Ocaliva® (добавят к первичному биллиарному холангиту неалкогольный стеатогепатит - НАСГ) Intercept будет получать отчисления от будущих чистых продаж. Большинство сотрудников Intercept, работающих за пределами США перейдут в Advanz Pharma, но главный офис остается в UK.

OCALIVA® для лечения ПБХ

Пациентам, которым стандартное лечение урсодеоксихолевой кислотой не помогает, препарат OCALIVA® назначают как дополнитеоьное средство, а тем, кто ее не переносит - в качестве монотерапии. То есть, OCALIVA®- препарат второй линии.

📖 Первичный биллиарный холангит - это хроническое аутоиммунное заболевание, ведущее к тотальному нарушению функции печени. ПБХ сопровождается постепенным разрушением желчных протоков, из-за чего в печени накапливается желчь, которая приводит к медленному повреждению ткани печени, рубцеванию и циррозу.

💊 OCALIVA® - полусинтетическая желчная кислота, способная активировать рецептор FXR, что приводит к снижению концентрации желчных кислот в печени (за счет уменьшения их синтеза и улучшения выведения). Выпускается в форме таблеток для приема внутрь, 1 раз в день.

OCALIVA® был одобрен в рамках accelerated approval (ускоренное одобрение) в 2016, то есть его клиническая польза еще должна быть доказана в подтверждающих исследованиях. Заявка на маркетинг была основана на способности препарата снижать концентрацию фермента щелочной фосфатазы. Активность щелочной фосфатазы повышена при ряде заболеваний (не только печени), в том числе при поражении желчевыводящих путей при ПБХ, так что это косвенный показатель.

Клинические исследования

➡️ КИ POISE LTSE (открытое продолжение КИ 3 фазы), включившее 209 пациентов  с ПБХ за которыми наблюдали максимум 6 лет, показало, что OCALIVA® может способствовать снижению риска смерти или трансплантации печени на 72-80% по сравнению с двумя контрольными популяциями.

Нужно иметь ввиду, что пациенты, получавшие OCALIVA®, были отобраны в КИ по строгим критериям и проходили регулярное наблюдение с контролем состояния, а в группах сравнения были больные из реальной практики, информацию о которых собирали из других баз данных. Так что, как и сказано в пресс-релизе, результаты указывают пока только лишь на потенциал лекарства улучшить выживаемость, но не являются доказательством.

Основная проблема с OCALIVA® в том, что у некоторых, принимающих его пациентов, развивается повреждение печени. FDA выпустило предупреждение, ограничив популяцию пациентов, которым подходит данный препарат (WARNING box в инструкции). Печеночные осложнения OCALIVA® дозозависимы, к тому же, примерно у каждого 1 пациента из 5 развивается сильный кожный зуд.

📍 Тем не менее, продажи препарата неуклонно растут на протяжении 6 лет.

➡️ Еще одно КИ 3 фазы с участием пациентов с ПБХ проводится в Китае компанией Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.

📢 Завершение планируется в сентябре 2023 г.

➡️ КИ 4 фазы COBALT было завершено предварительно по этическим причинам (необходимость назначать плацебо пациентам с редким смертельным заболеванием при наличии доступной терапии) после того, как OCALIVA®  вышел на рынок. Данные, которые успели собрать будут отправлены в FDA и EMA позже в этом году.

3 июня вышел пресс-релиз с результатами этого КИ:

📍 Говорится, что первичной конечной точкой было время до наступления одного из следующих событий: смерть от всех причин, трансплантация печени или госпитализация по поводу других серьезных НЯ, связанных с заболеванием печени. 

📍 При этом сообщаются данные о частоте возникновения этих событий. Она оказалась схожей между группами. Но:

• На момент досрочного прекращения в COBALT было набрано < 80% от запланированного количества участников. 
• > 50% пациентов выбыли до достижения конечной точки исследования. 
• по крайней мере 14% пациентов, принимавших плацебо, начали прием OCALIVA®. 
• > 55% участникам OCALIVA® был противопоказан согласно дополнению в WARNING box в инструкции, которое внесли туда уже после начала этого КИ. 

❌ Учитывая эти факторы, данные COBALT бесполезны, заявляет компания.

📍 Перед досрочным прекращением COBALT FDA и Intercept согласовали новую первичную комбинированную конечную точку, состоящую из большего набора клинически значимых явлений, которые указывают на прогрессирование заболевания (вплоть до декомпенсированного цирроза печени - опасное состояние, когда функция печени сильно нарушена).

➡️ Два ретроспективных исследования КИ HEROES (в одном пациенты из базы данных США Komodo Health US claims database, во втором - из общемировой базы данных Global PBC registry) для оценки эффективности препарата в реальной клинической практике. Результаты КИ с участием пациентов США сообщили также 3 июня.

• У лиц с ПБХ из базы данных США, получавших Ocaliva, было 62% снижение риска указанных выше событий по сравнению с контрольными группами в любой момент наблюдения (HR = 0.38, p= 0.027).

Расширение показаний OCALIVA®

Intercept продолжает изучение обетихолевой кислоты в терапии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с фиброзом и компенсированным циррозом печени.

Программа исследований включает два КИ 3 фазы: REGENERATE и REVERSE. В КИ REGENERATE получены

• 19 февраля 2019: промежуточные результаты,
• 11 апреля 2019: проведен дополнительный анализ в субпопуляции пациентов,
• 27 августа 2020: новый анализ в подгруппе пациентов с периодом наблюдения 24 мес, и
• 7 июля 2022: реанализ первых результатов.

Intercept надеется получить ускоренное одобрение и для пациентов с НАСГ так как КИ будет завершено лишь в 2025 году.

📖 При неалкогольном стеатогепатите в печени накапливается жир, что приводит к хроническому воспалению, фиброзу и, в итоге, к циррозу печени с тотальным нарушением ее функций.

Клинические исследования

➡️ В КИ 3 фазы REGENERATE с участием 2480 пациентов (345 центров в 21 стране) с НАСГ и фиброзом печени, подтверждённым результатами биопсии лечение OCALIVA® приводило к снижению выраженности фиброза как минимум на 1 стадию без ухудшения течения НАСГ через 18 месяцев, однако данные о способности препарата улучшать течение заболевания не однозначны (промежуточный анализ первых данных 931 пациента).

Согласно последующему анализу данных пациентов, которые придерживались протокола исследования (per protocol analysis, n=668), назначение OCALIVA® приводило к

• более частой нормализации биохимических показателей, характеризующих функцию печени, чем назначение плацебо (АЛТ - у 65.6%  против 37.3% участников; АСТ - у 54.7% против 29.3%);
• улучшение данных показателей коррелировало с уменьшением стадии фиброза с течением времени;
• после 2 лет лечения было выявлено уменьшение жесткости печени (неинвазивное подтверждение эффективности в снижении выраженности фиброза, правда всего на n = 64‒70 на группу: разница между показателями в группе 25 мг против плацебо 2.7 кПА). Согласно этому показателю, у большинства пациентов, получавших 25 мг препарата, фиброз перешел от выраженного к умеренному;
• кроме того, в данной популяции уменьшение фиброза на ≥2 стадии наблюдалось в три раза чаще в группе OCALIVA® 25 мг, чем в контрольной группе (13,3% против 4,5%; р=0,0008).

Безопасность препарата настораживает:

• зуд же в КИ REGENERATE появлялся при наивысшей дозе 25 мг почти у половины участников, при этом 9% пациентов, получавших эту дозу, выбыли из КИ из-за этого побочного эффекта.
• Также, лечение OCALIVA® сопровождалось временным повышением концентрации липопротеидов низкой плотности («плохих»).
• Интересно, что концентрация триглицеридов снижалась на протяжении 18 месяцев лечения (это хорошо, так как их высокие концентрации ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений).

В данном КИ также выделили подгруппу из 287 пациентов с фиброзом на 1 стадии и высоким высоким риском прогрессирования (метаболический синдром), данные которых будут использованы при будущей оценке безопасности.

⛔️ Хотя для ускоренного одобрения было достаточно показать улучшение хотя бы по одному исходу, данные, предоставленные компанией (NDA от 27 сентября), оказались неубедительными для расширения показаний OCALIVA®: в июне 2020 Intercept получила CRL от FDA и рекомендацию предоставить дополнительные доказательства эффективности и безопасности с бОльшим временем наблюдения.

С тех пор получено значительно больше данных (> 1000 пациентов, наблюдаемых 4 года), однако их пока не раскрывают. Реанализ согласно требованиям FDA подтвердил эффективность в отношении снижения выраженности фиброза OCALIVA® 25 мг (18 мес) и безопасность при более длинном наблюдении в 3.5 года. При этом, доза 10 мг оказалась все же неэффективной. Далее последует встреча с FDA и при достижении согласия начнет новую подачу NDA для расширения показаний OCALIVA®.

📢 В конце июля 2022 планируется встреча с FDA для обсуждения будущей NDA на основании дополненных промежуточных результатов КИ 3 фазы REGENERATE, Intercept надеется получить ускоренное одобрение и по этому показанию, так как КИ будет завершено лишь в 2025 году.

✅ Вывод по направлению: Тут стоит отметить, что НАСГ имеют чуть ли не 5% взрослых в США, а препаратов для его лечения нет, так что в случае успеха у компании просто огромный потенциал. Однако успех сомнителен: слишком мало изменилось с прошлой подачи NDA и слишком много важных результатов не разглашается.

➡️ КИ 3 фазы REVERSE (n = 919, 211 центров (2 в Украине), 12 стран), где OCALIVA® назначают пациентам с НАСГ и компенсированным циррозом (более поздняя стадия фиброза).

📢 Результаты ожидаются в 3 квартале 2022.

Результаты компания ранее обещала сообщить в 1 квартале, но потом объявила о сложности анализа, и что база данных огромная получилась (нелепая отмазка).  

Другие КИ

Кроме того, Intercept проводит два КИ 2 фазы (в США и Европе) с OCALIVA® в сочетании с безафибратом, который может повысить его эффективность у пациентов с ПБХ и одно КИ 1 фазы, где эта комбинация оценивается у пациентов США.

INT-787 (активатор того же рецептора (FXR) нового поколения) изучается в КИ 1 фазы, которое, к сожалению, не зарегистрировано на clinicaltrials. Дальнейшие планы по его разработке Intercept обещала освятить позже в 2022 году.

✅ Какие выводы можно сделать:

➕ Продажи OCALIVA® растут каждым годом, а расширение показаний сулит очень хорошую выручку на ближайшие годы.

➖ Однако сейчас есть высокие риски отрицательных результатов КИ (или неоднозначных, что также вызовет обвал котировок):

• С момента прошлого отказа получены новые данные эффективности (нормализация биохимических показателей, характеризующих функцию печени и снижение жесткости печени - оба говорят о достоверном снижении выраженности фиброза после 2 лет лечения), но все они - для наивысшей дозы 25 мг, которая у половины пациентов вызывает сильнейший зуд, требующий доп. лечения или прерывания терапии OCALIVA®.
• Результаты КИ REGENERATE (после 4 лет лечения) сообщат в этом полугодии, и, учитывая предыдущие данные, они могут быть неоднозначными (например, слабый эффект, надежный эффект только в определенной подгруппе, учащение побочных реакций).
• Если результаты-таки покажутся достаточными для ускоренного одобрения OCALIVA® для пациентов с НАСГ, компания встретится с FDA и будет подавать NDA, но в 3 квартале, пока мы будем ожидать решения FDA, должны появиться, наконец, результаты другого КИ 3 фазы - REVERSE (сообщение которых уже откладывали), и если там что-то пошло не так… ну, вы поняли 📉.

➗ Использование OCALIVA® при ПБХ одобрено в рамках ускоренной процедуры, а значит компания должна предоставить надежные доказательства эффективности (достижение первичных конечных точек) в КИ. Но 3 КИ, Если Intercept не сможет убедить FDA в пользе OCALIVA®, препарат могут отозвать с рынка.

✖️ Если к этому добавить риск "заморозки" американских акций, то ИМХО инвестору тут делать сейчас нечего.

✔️ А вот в случае хороших результатов обоих КИ и подачи NDA шанс на расширение показаний OCALIVA® довольно высок, так что, если биржи окончательно не закроют, во второй половине 2022 можно рассмотреть акции $ICPT к покупке. Тем более, при таком раскладе буду делать обзор с учетом новых данных, а это вам дополнительная подстраховка 😏

____________________________

Написанное здесь не является инвестиционной рекомендацией. Это живой обзор, он будет периодически обновляться. Последнее обновление - 09 июля 2022.