Обзор: Cassava Sciences (live)

Капитализация: 1.75 млрд $

Сотрудники: 11 (развитый аутсорс)

(данные на момент публикации)

Год основания: 1998

Cassava Sciences

_________________

$SAVA Cassava Sciences: биотех, занимается разработками диагностики и лечения болезни Альцгеймера.

Эта компания стала очень популярна. Попробуем разобраться почему. Но тут, как и с любым биотехом, надо понимать какова цель?

💰 Если ищете биотех для долгосрочного инвестирования и/или верите в лекарство Cassava, вам, скорее всего, будет полезна информация ниже,

🚀а если для трейдинга и спекуляций - даже не читайте, скажу сразу - вы попали куда надо: популярность, высокая волатильность, хайп, информационные вбросы - все это есть в акциях Cassava Sciences.

Немного предыстории (Pain Therapeutics)

Cassava Sciences ранее известна как Pain Therapeutics (сменили имя в 2019).

У Pain Therapeutics было несколько программ в разработке: опиоиды PTI-202, PTI-721, Oxytrex™ и Remoxy, а также радиоактивно меченное моноклональное антитело для лечения метастатической меланомы. Все они были остановлены на разных стадиях исследований. Расскажу об основных.

Чтобы новым опиоидам попасть на рынок нужно доказать, что лекарство реально лучше существующих и не приведет к злоупотреблению.

💊 Oxytrex - это оксикодон (опиоид, применяется с 1917 года) и налтрексон (антагонист опиоидных рецепторов). Идея была в создании новой комбинации с оксикодоном, которая предотвращала бы злоупотребление и передозировку. Но она провалилась на 3 фазе: почти половина участников выбыла из исследования. При этом, компания заявила, что Oxytrex вызывает на 28% меньше привыкания, чем оксикодон и снижает физическую зависимость на 75% у пациентов старше 50 лет. Почему участники разбежались - остается загадкой.

💊 Фишка Remoxy – в медленном высвобождении опиоида оксикодона, разрабатывался он в сотрудничестве с Pfizer. Но за 10 лет сотрудники Cassava так и не смогли доказать, что польза Remoxy перевешивает риски, то есть, что им не будут злоупотреблять. Remoxy получал отказ FDA 4 раза.

📍 Первая NDA была подана в июне 2008, отказ FDA поступил в декабре 2008, второй в 2011, третий в 2016 и 4-й в 2018 году. Полная история здесь.

🤔 Может сказался разгар опиоидного кризиса и требования FDA были завышены, мы не знаем. Представители Pfizer участвовали в переговорах с FDA, но затем просто отказались от дальнейшего сотрудничества. Интересно, что именно не устроило Pfizer и почему Cassava Sciences и с ними не смогли договориться?

📍 После этой неудачи, Cassava полностью перепрофилируется на лечение болезни Альцгеймера (совсем другая область). Мало того, что это хайповая тема, причины и механизм развития этой болезни не изучены и полноценного лечения еще не существует.

Болезнь Альцгеймера и текущие разработки

📖 Есть несколько гипотез, согласно которым в развитии болезни принимают участие целая уйма разных процессов (см. картинку). Основные это - образование амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (формируются с участием тау-белков), а также нейровоспаление.

📍 До сих пор не установлено что здесь причина, а что следствие. То есть, все текущие разработки потенциального лечения - тыканье пальцем в небо, мол а вдруг получится?

📍 Основное проявление болезни - деменция, то есть прогрессирующее снижение когнитивных функций (внимания, памяти, интеллекта).

📍 Основное требование в лекарству от этой болезни - предотвращение деменции (или хотя бы замедление ухудшения когнитивных функций).

📍 А сложность изучения болезни Альцгеймера в том, что накопление амилоида обычно происходит за 5–20 лет до появления симптомов (болезнь сложно установить на ранних стадиях). Когнитивные функции тоже снижаются в течение нескольких лет, постепенно, при этом когнитивные тесты весьма неточны и не специфичны, т.е не могут считаться надежным показателем в клинических испытаниях.

📍 Терапию болезни Альцгеймера сейчас разрабатывают такие крупные фарм компании, как Biogen, Eli Lilly and Company, Merck Sharp & Dohme, Roche и AbbVie. 

При этом, почти все они проводят исследования сразу в нескольких направлениях (хороший обзор). Например, основной кандидат Biogen - aducanumab, а Eli Lilly and Company - donanemab. Это антитела против амилоида бета, но они работают еще и над zagotenemab (LY3303560) и gosuranemab - антитела против тау белка.

📍 Показать хорошие результаты относительно когнитивных функций еще не удалось никому.

💊 PTI-125 (simufilam) – основная разработка Cassava – был представлен в 2012 году. Предполагается, что эта молекула способна восстанавливать нормальную форму и функцию филамина А (FLNA) в головном мозге, а также уменьшать нейровоспаление. Филамин А – это каркасный белок, определенные изменения его конформации, по мнению сотрудников Cassava, играют важную роль в развитии болезни Альцгеймера.

🤔Странно, что изучает данную гипотезу только Cassava и больше никто в мире (по крайней мере, я не нашла, поправьте, если это не так). Запрос в Pubmed «filamin AND Alzheimer» дает 18 результатов... Это крайне мало для идеи, которой около 10 лет. Для сравнения запрос в Pubmed (amyloid beta) AND (Alzheimer) за период 1984-1995 гг (первые 10 лет после его открытия) дает 2250 результатов, а просто Alzheimer с 2012 года (дата статьи про филамина А и PTI-125) - 21 292. 

Что говорят нам исследования Cassava?

➡️ КИ 1 фазы - на здоровых добровольцах: искали дозу, проверяли безопасность.

➡️ КИ 2а фазы (13 добровольцев с болезнью Альцгеймера). Показано, что у всех пациентов наблюдалось снижение маркеров болезни (T-tau и P-tau), нейродегенерации и нейровоспаления.

➡️ КИ 2b фазы (3 когорты по 21-22 участника). Подтверждено снижение тех же маркеров. Улучшение памяти (одна из когнитивных функций) не было значимым.

➡️ Открытое КИ 2 фазы (200 участников). Это 2-х летнее исследование и есть только промежуточные результаты. Побочных эффектов не наблюдали. У пациентов выявлено улучшение (❗) по шкале для оценки когнитивных функций (ADAS-Cog) на 3.2 балла, эти данные получены на 50 пациентах.

🤔Получается, simufilam не просто замедляет или предотвращает снижение когнитивных функций, он их улучшает, как ни один предшественник или конкурент! Это крайне многообещающие результаты. Но вот в КИ фазы 2b, память существенно не улучшалась, а итоги открытого (не ослепленного) исследования не надежны. В обоих случаях пока очень маленькие выборки, необходимо подтверждение на большой когорте пациентов.

🧐 Пока невозможно оценить перспективы данной молекулы. Непонятен и сомнителен механизм действия, и даже сама идея, так как нет ни одной независимой статьи, посвященной роли филамина А в болезни Альцгеймера.

🤔Alector и AbbVie тоже разрабатывают несколько препаратов, нацеленных на снижение нейровоспаления, но с другим механизмом действия.

❓ Если гипотеза Cassava так хороша, почему за нее за 10 лет не взялся никто другой? Учитывая, что остальные направления пока не дают настолько выдающихся результатов?

❓ Почему аутсорс? Кроме того, что это дороже, качество исследований, особенно доклинических, сложно контролировать, когда их выполняет кто-то другой, да еще и за деньги. Доверия к таким данным все-таки меньше.

😱 В конце концов, сейчас ведется расследование в отношении Cassava Sciences, на счет подозрений в манипулировании результатами исследований. Были высказаны претензии не только к картинкам, которые в итоге заменили на новые, но и к факту связывания PTI-125 и филамина А, а это значительно более серьезное обвинение.

Резюмирую вышенаписанное:

• У Cassava есть опыт «не доведения разработок до ума» (ни одной);
• болезнь Альцгеймера - заболевание крайне сложное, причины и механизмы развития не известны;
• гипотеза Cassava о роли филамина А в этом заболевании интересная, но научным сообществом, похоже, не разделена;
• а вот промежуточные данные КИ 2 фазы даже слишком хорошие;
• в случае успеха это будет прорыв в медицине;
• при этом вокруг компании ведутся некрасивые разборки и выдвигаются неприятные обвинения, которые ставят под угрозу дальнейшие КИ.

Мое личное субъективное мнение, не рекомендации:

Для многих основной вопрос - можно ли доверять данным Cassava. Да, это важный вопрос, но только для инвесторов, тех, кто верит в препарат и его успех на рынке. Для спекулянтов расклад другой:

Допустим, подлог данных был: не факт, что FDA остановят исследования, они ведь раньше уже пропустили указанные в петициях ошибки, разрешив начало КИ фазы 3.

Допустим, подлога нет: не факт, что FDA разрешит продолжать КИ. О компании кто только не говорит: чем больше людей смотрят на документы Cassava, тем больше обнаруживается манипуляций и фальсификаций. Может им кажется, и это ими манипулируют, но давление общественности высокое, может потребоваться отложение решения.

Вывод каждый делает сам.

Ближайшие катализаторы (обновлено в апреле 2022):

📢 после 20 января 2022: ответ FDA на петицию против компании. ✔️

📢 2 половина 2022: результаты КИ 2 фазы (n = 200).

📢 Cognition Maintenance Study (CMS) (продолжение КИ 2 фазы, ≈100 участников): окончание набора во 2 половине 2022 и сообщение результатов в 2023.

📢 октябрь 2023: результаты промежуточного анализа данных КИ 3 фазы RETHINK-ALZ (n = 750).

📢 июнь 2024: результаты промежуточного анализа данных КИ 3 фазы REFOCUS-ALZ (n = 1083).

По датам вероятного сообщения промежуточных результатов можно сориентироваться здесь:

Update апрель 2022

Гражданская петиция отклонена (в польщу компании), исключительно основании, того, что запрос в ней "не являются надлежащим предметом петиции гражданина". Впрочем, мы так и предполагали (здесь). В апреле должны сообщить результаты расследования CUNY.

В корпоративной презентации сообщается что набрано всего 60 пациентов в оба КИ 3 фазы - а это об отставание от планов (к этому времени планировалось сообщение данных первых пациентов после 3-х месяцев лечения).

Зато у компании нет долгов, кэш ≈ $233.4 млн.

____________________________

Для углубленного чтения на английском:

Обзор КИ препаратов для лечения болезни Альцгеймера за 2019-2021 год

Обзор исследований в направлении снижения нейровоспаления

Написанное здесь не является инвестиционной рекомендацией.