Обзор: Bluebird bio (Live)

Bluebird bio (NASDAQ: BLUE)

Терапевтическая область: наследственные заболевания.

Капитализация (12.08.22): $486.6 млн, кэш: $218 млн, обязательства: $220 млн

На 31 декабря 2021 (за 2021 год):

• траты на R&D: $319.9  млн, (всего $594.6 млн)
• прибыль: $3.6  млн,

Сотрудники (12.08.22): 518

Год основания: 1992

____________________________

🧬 Фокус компании: разработка генной терапии с использованием стволовых клеток пациента. В эти клетки с помощью лентивирусного вектора (LVV) доставляют функциональную версию поврежденного гена, ответственного за развитие заболевания.

Сотрудничество

Совместно с Celgene разрабатывает терапию множественной миеломы.

Разработки на клинической стадии исследований

На сей день в ходе биоклинических испытаний bluebird курс лечения экспериментальной генной терапией прошли около 180 пациентов, которых наблюдали до 8 лет.

Общие риски использования генной терапии:

• Введения генетического материала в клетки может привести к их неконтролируемому делению и возникновению рака (инсерционный онкогенез, наблюдался при лечении ELI-CEL).
• Непреднамеренная инактивация другого важного гена.
• Иммунные реакции (риск иммунного ответа можно контролировать назначением иммунодепрессантов и тщательно подбирая дозу, но иммунодепрессанты, в свою очередь, оказывают ряд неприятных побочных эффектов).
• Генная терапия ex vivo (клетки модифицируют вне организма пациента) требует предварительное назначение курса химиотерапии. Существуют краткосрочные и долгосрочные риски, связанные с химиотерапией, включая возможное развитие анемии, рака, бесплодия, инфекционных заболеваний.

Основные преимущества:

• Генная терапия вводится однократно.
• Это персонализированная терапия - изготавливается индивидуально для каждого пациента.

В пайплайне компании 4 варианта генной терапии на клинической стадии исследований, которые изучаются по трем показаниям (церебральная адренолейкодистрофия, серповидно-клеточная анемия и β-талассемия).

Основные кандидаты: бети-цел (BETI-CEL, betibeglogene autotemcel) и эли-цел (ELI-CEL, elivaldogene autotemcel). Для обоих подана заявка на маркетинг в США (BLA, приоритетное рассмотрение). Так же предмаркетинговую подготовку проходит лово-цел (LOVO-CEL, lovotibeglogene autotemcel).

💊 Бети-цел (BETI-CEL, betibeglogene autotemcel, LentiGlobin™ BB305): функциональный ген бета-глобина (кодирует белок для построения бета-цепи гемоглобина) вводят в гемопоэтические клетки пациента (предшественники клеток крови).  Изучается в качестве лечения бета-таласемии у пациентов, которым необходимы постоянные переливания крови.

📍 Распространенность бета-таласемии с клиническими проявлениями составляет примерно 1 на 100000 человек, что дает около 3300 пациентов в США (однако чаще она встречается в средиземноморье, на Ближнем Востоке, в Африке, Центральной Азии, Индии и на Дальнем Востоке).

📍 При этом постоянных переливаний крови требует наиболее тяжелая форма. В США пациентов с такой формой бета-таласемии около 1500.

📍 Стоимость лечения оценивается ICER (независимая некоммерческая организация, которая занимается анализом экономической эффективности лечения) примерно в $3 млн. Стоимость пожизненного лечения одного пациента по подсчетам компании составляет $6.4 млн.

Клинические исследования

➡️ Открытое КИ 1/2 фазы HGB-204 (19 участников с бета-таласемией из 6 центров 3 стран - США, Австралия, Тайланд). Проведено с августа 2013 по февраль 2018. Результаты опубликованы в The New England Journal of Medicine, тезисы - в Blood.

➡️ Открытое КИ 1/2 фазы HGB-205 (7 участников с бета-таласемией или серповидно-клеточной анемией из 1 мед. центра Франции). Проведено с июня 2013 по февраль 2019. Результаты опубликованы в The New England Journal of Medicine (первый пациент, вместе с КИ 1/2 фазы HGB-204), Nature Medicine, тезисы - в Blood.

➡️ Открытое КИ 3 фазы HGB-207 (Northstar-2) (23 участника с бета-таласемией и необходимостью постоянных переливаний крови, моложе 50 лет, 8 центров 6 стран). Проведено с июля 2016 по март 2022. Результаты опубликованы в The New England Journal of Medicine (так же упоминаются в обзоре Current Drug Targets). Медиана периода наблюдения - 29.5 мес.

В данных трех КИ участвовали в основном пациенты с генотипом кроме β0/β0.

• Уровень гемоглобина был близок к нижней границе нормы ~117 г/л (норма 120-160 г/л).
• у 4 зарегистрированы НЯ, возможно связанные с бети-целом, включая 1 СНЯ. Случаев новообразований не выявлено.

➡️ Открытое КИ 3 фазы HGB-212 (Northstar-3) (18 участников с бета-таласемией и необходимостью постоянных переливаний крови, включая пациентов с генотипом β0/β0, моложе 50 лет, 8 центров 6 стран). Начато в июне 2017.

 📢 Результаты ожидаются: окончательные в ноябре 2022.

➡️ Открытое КИ LTF-303 (94 участника, получивших ранее бети-цел, 13 центров, 7 стран) с периодом наблюдения до 15 лет. Включает пациентов с генотипом β0/β0. На 18 августа 2021 медиана периода наблюдения - 41.5 мес.

• 89% участников не потребовалось переливания крови (за период от 1 до 4 лет).
• Уровень гемоглобина был не менее 90 г/л.
• Большинство НЯ были связаны с иммуносупрессивной терапией. НЯ, связанные с бети-цел, включают боль в животе, приливы, одышку, тахикардию, некардиальную боль в груди, цитопению.

 📢 Результаты ожидаются: окончательные в марте 2031.

📍 Решение FDA было перенесено с 20 мая на 19 августа 2022. По этому случаю также было проведено заседание консультативного комитета, и участники выразились единогласно «за» (13:0).

Недостатки программы КИ включают отсутствие контрольной группы, малые выборки и небольшой период наблюдения для выводов о долгосрочных эффектах.

✅ Вероятность одобрения бети-цела довольно высока. Вопросы тут скорее у стоимости лечения, возможности его покрытия страховкой и к длительности эффекта.

💊 Эли-цел (ELI-CEL, elivaldogene autotemcel, Lenti-D™) - генная терапия на основе лентивирусного вектора. Изучается в качестве лечения церебральной адренолейкодистрофии у пациентов моложе 18 лет, для которых не нашлось подходящего донора.

Клинические исследования

➡️ Открытое КИ 2/3 фазы ALD-102 Starbeam (32 участника с церебральной адренолейкодистрофией, 8 центров, 6 стран). Проведено с августа 2013 по март 2021. Через 24 месяца лечения:

• 90.6% (29/32) пациентов достигли первичной конечной точки - выживаемость без серьезных функциональных нарушений.
• 1 пациент умер из-за миелодиспластического синдрома, связнанного с лечением эли-целом. Другие НЯ, связанные с генной терапией, включают вирусный цистит, панцитопению, тошноту и рвоту.

➡️ Открытое КИ 3 фазы ALD-104 (35 пациентов с церебральной адренолейкодистрофией, 8 центров, 6 стран). Начато в январе 2019.

📢 Результаты ожидаются: окончательные в феврале 2024.

➡️ Открытое КИ LTF-304 (60 участников, получивших ранее эли-цел в КИ ALD-102 и ALD-104, 10 центров, 7 стран) с периодом наблюдения до 15 лет.

 📢 Результаты ожидаются: окончательные в мае 2037.

📍 Программа КИ была приостановлена из-за подозрения на непредвиденную СНР - миелодиспластический синдром у одного пациента. Впоследствии было зарегистрировано два дополнительных случая, подробности переданы FDA.

📍 Решение FDA ожидается 16 сентября 2022. Его также рассматривал консультативный комитет, и все голоса были и в пользу препарата (15-0).

Вывод по направлению: гемоглобинопатии

✅ Положительное решение FDA будет значимой вехой для генной терапии - в этом случае эли-цел и бети-цел станут третьим и четвертым препаратами генной терапии, одобренными в США для лечения наследственных заболеваний, после LUXTURNA® (voretigene neparvovec-rzyl, Roche) и ZOLGENSMA® (onasemnogene abeparvovec-xioi, Novartis). Также BETI-CEL может стать первой генной терапией ex-vivo на основе лентивирусного вектора.

💊 Лово-цел (LOVO-CEL, lovotibeglogene autotemcel, LentiGlobin™) - . Изучается в качестве лечения серповидно-клеточной анемии.

➡️ КИ HGB-206 (45 пациентов с серповидно-клеточной анемией) - основное для последующей BLA. Включает группы A (n=7), B (n=2) и C (n=36). Промежуточные результаты опубликованы в The New England Journal of Medicine.

➡️ Открытое КИ 1/2 HGB-210 было частично приостановлено для пациентов моложе 18 лет

📍 Подача BLA запланирована на 1 квартал 2023.

💊 BCL11A shRNA

____________________________

Написанное здесь не является инвестиционной рекомендацией. Это живой обзор, он будет периодически обновляться.

Последнее обновление: 11 августа 2022.