Обзор: Altimmune

Company name (NASDAQ: ALT)

Терапевтическая область: метаболические расстройства, гепатология

Капитализация (25.01.23): $705 млн,

Последний квартальный отчет: Q3 (30.09.22)

Кэш: $201.9 млн, обязательства: $20 млн

На 31 декабря 2021 (за 2021 год):

• траты на R&D: $74.5  млн, (всего $89.9 млн)
• прибыль: $4.4 млн,

Сотрудники (19.01.23): 47

Год основания: 1997

____________________________

🍄 Фокус компании: разработка новых пептидных терапевтических средств для лечения ожирения и заболеваний печени.

Сотрудничество

нет

Разработки на клинической стадии исследований

В пайплайне компании 2 препарата на клинической стадии исследований.

💊 Пемвидутид (pemvidutide, ALT-801) - агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1, GLP-1) и глюкагона (GCG) (агонист GLP1R/GCGR). Препарат вводят подкожно, 1 раз в неделю.

📖 После приема пищи выделяется ГПП-1, он подавляет аппетит (как центрально, так и периферически) и стимулирует секрецию инсулина (помогает глюкозе «уйти» в клетки). Через какое-то время, уровень глюкозы и инсулина в крови падает, что приводит к выработке глюкагона (заставляет клетки печени и мышц расщеплять запасы гликогена (гликогенолиз) и производить новые молекулы глюкозы (глюконеогенез), которая поступает в кровь, чтобы восполнить потери). Глюкагон также способствует усилению метаболизм липидов и расщеплению клеток жировой ткани.

Вместе ГПП-1 и глюкагон обладают дозозависимым синергизмом, что приводит к усиленному подавлению приема пищи, а также к увеличению расхода энергии в состоянии покоя (хороший обзор). Для симуляции такого эффекта и разработан класс препаратов - агонистов GLP1R/GCGR.

Кроме того, было показано (на животных моделях), что агонисты GLP1R/GCGR способны снижать содержание жира в печени и фиброз, а также способствуют регенерации печени. Поэтому большинство препаратов данного класса изучаются также в качестве терапии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

Однако важен баланс - чрезмерная активация GLP1R может привести к нежелательным явлениям (НЯ), связанным с расстройством ЖКТ, а GCGR - к усилению выработки глюкозы (глюконеогенез и гликогенолиз), повышению печеночного фермента аланинаминотрансферазы (АЛТ), холестерина ЛПНП, повышению артериального давления и массы тела.

Клинические исследования: Ожирение

➡️ КИ 1 фазы (ALT-801-101) (100 здоровых добровольцев с ожирением/избыточным весом). В первой части (36 дней) препарат вводили однократно подкожно, во второй (116 дней) - подкожно еженедельно 12 недель (без диеты и физических нагрузок). Исходный ИМТ (по критериям включения) 25.0 - 40.0 кг/м2. Проведено с ноября 2020 по октябрь 2021.

Результаты 1а фазы (34 участника, еженедельное введение 12 недель) сообщили в пресс-релизе 28 сентября 2021:

• снижение веса на 10.3% (8.7% с поправкой на плацебо) при назначении дозы 1.8 мг и 9% (7.4% с поправкой на плацебо) с 2.4 мг.
• 100% участников достигли снижение веса на >5% и 55% на >10%.
• Наиболее частые НЯ при дозе 1.8 мг: тошнота (67%), рвота (22%), запор (22%).

➡️ КИ 1b фазы (48 пациентов с диабетом 2 типа, 5 центров США). Подкожное введение, 12 недель. Длительность наблюдения - 85-110 дней. Начато в феврале 2022.

📢 Результаты ожидаются: промежуточные - в 1 квартале 2023, окончательные в феврале 2023.

➡️ КИ 2 фазы MOMENTUM (160 участников без диабета, 20 центров США). Исследуется снижение веса относительно исходного уровня через 48 недель лечения пемвидутидом в дозах 1.2 мг, 1.8 мг, 2.4 мг, еженедельно на фоне диеты и физических упражнений. Исходные показатели: медиана веса = 101 кг и ИМТ = 36 кг/м2, содержание жира в печени 5%. Дополнительные конечные точки: метаболические и липидные профили, показатели сердечно-сосудистой системы и гомеостаз глюкозы. Начато в марте 2022.

📢 Результаты ожидаются: промежуточные - после 24 недель лечения - в 1 квартале 2023, после 48 недель лечения - в 4 квартале 2023 (сентябрь 2023).

Cравнение с конкурентами:

Безопасность: У препаратов с аналогичным механизмом действия основные проблемы с безопасностью касались активации рецептора глюкагона (увеличение уровня глюкозы, снижение мышечной массы). Однако, при сильном смещении баланса в сторону активации GLP1R, увеличивается частота НЯ со стороны ЖКТ. Исследования некоторых препаратов были остановлены из-за большого количества НЯ.

Эффективность:

• Оперативные вмешательства позволяют достичь снижения веса в среднем на 25-30% за год.
• Семаглутид (Wegovy® - сейчас эталонный препарат, агонист GLP1R) компании Novo Nordisk (NASDAQ: NVO) способствует снижению веса на ~15% за год лечения, включающего коррекцию диеты и физические нагрузки. Наиболее часты НЯ (>10%): тошнота, рвота, диарея, головная боль, боль в животе, назофарингит.

• Препараты с аналогичным механизмом действия (агонисты GLP1R/GCGR):

🔹 Маздутид (mazdutide, IBI362)- в КИ 1b фазы (24 участника) достигнуто снижение веса на -11.7% через 12 недель (9.8% с поправкой на плацебо) и -9.5% (-6.2% с поправкой на плацебо) через 16 недель при назначении дозы 9-10 мг подкожно, 1 раз в неделю вместе с диетой и физ. нагрузкой и -12.6% через 24 недели в КИ 2 фазы (сейчас изучается китайской компанией Innovent Biologics в КИ 3 фазы GLORY-1). Наиболее частые НЯ: диарея, тошнота и инфекции верхних дыхательных путей.

🔹 SAR425899 (Sanofi, баланс смещен в сторону GLP1R, потентность в 3 раза выше нативных молекул) приводил к снижению веса порядка 6.4% после 3-4 недель лечения у участников без диабета (исходный ИМТ 24.8 кг/м2). По результатам КИ фазы 2 исследования остановлены из-за чрезмерного количества нежелательных явлений со стороны ЖКТ, принуждавших участников выходить из исследования.

🔹 Пегапамодутид (pegapamodutide, OPK88003, LY 2944876) - изучается компанией OPKO Health только у пациентов с диабетом.

🔹 Котадутид (cotadutide, MEDI0832, ежедневно 7 недель, MedImmune - подразделение AstraZeneca) в КИ 2 фазы (с участием азиатов с диабетом, исходный ИМТ 23-40 кг/м2) снижение веса было не более 3% через 7 недель, а в других КИ вес не измеряли.

🔹 Эфинопегдутид (efinopegdutide, JNJ-64565111, разработан Hanmi Pharmaceutical, затем продан Janssen Pharmaceuticals и далее Merck) в КИ 2 фазы (пациенты без диабета) через 26 недель приводил к 7-10.0% снижению веса (с поправкой на плацебо), но до 89% участников испытали НЯ со стороны ЖКТ (в основном тошнота, рвота и диарея) (статья). Сейчас исследуется только в качестве терапии НАЖБП.

🔹 Тризепатид (trizepatid одобрен в мае 2022, агонист GLP1R и рецептора глюкозозависимого глюкагоноподобного полипептида GIP - инкретин, схожий по действию с GCG) - около 18% за год лечения и ~22% за 1.5 года (с диетой и физ нагрузкой) - самый сильный эффект. Все те же НЯ, связанные с расстройством ЖКТ, наблюдались у 20-30% участников.

🔹 Ретатрутид (тройной агонист) - 1 фаза снижение на 10% (макс доза) за 12 недель.

🔹 Другие препараты: BI 456906 (Boehringer Ingelheim), LY3305677 (Lilly) LY4347943 (Lilly), JNJ-54729518 (J&J), HM15211 (Hanmi), NNC9204-1706 (Novo), Alt-801 (Altimmune) and G3215 (Imperial College/Zihipp Ltd.) (ссылка на обзор).

Вывод по направлению

✅ Пемвидутид в первом КИ показал неплохой результат за 12 недель лечения, сопоставимый с эффектом эталонного препарата семаглутида, правда лишь на на 7-11 участниках. Тем не менее, безопасность пока была на приемлемом уровне и если удастся продемонстрировать эффект не хуже через 24 и 48 недель лечения, пемвидутид может стать достойным конкурентом имеющимся на рынке лекарствам.

Клинические исследования: заболевания печени

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).

➡️ КИ 1b фазы (ALT-801-105) (94 субъекта с НАЖБП, с и без диабета 2 типа, 13 центров США). Дизайн: дозы 1.2 мг, 1.8 мг, титрация с 0.6 до 2.4 мг, еженедельно, 12 недель. Лечение не включает дополнительную корректировку диеты и физические упражнения. Исходные показатели: медиана веса ~ 100 кг и ИМТ ~ 36 кг/м2, содержание жира в печени ~ 22%. Проведено с сентября 2021 по декабрь 2022.

Результаты представлены 7 ноября 2022 на ежегодном собрании Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD). Через 12 недель лечения:

• относительное снижение содержания жира в печени на 68.5% при назначении дозы 1.8 мг; нормализация (до 5%) у 55.6% (группа 1.8 мг)
• нормализация печеночных ферментов;
• снижение веса на 4.9% у пациентов без диабета (группа 1.8 мг) и 3.8% у пациентов с диабетом 2 типа (на 4.3% у всех участников);
• у 83% субъектов отмечалось снижение cT1 на 80 мс (все дозы) (повышенные показатели cT1 связаны с печеночными и сердечно-сосудистыми событиями в клинических исследованиях, а уменьшение на 80 мс коррелирует с 2-балльным улучшением показателя активности НАЖБП при биопсии печени).
• наиболее частые НЯ: тошнота, рвота, диарея, запор.

📢 Результаты ожидаются: промежуточные в xx xxxx, окончательные в xx xxxx.

➡️ КИ 1b фазы (66 участников, завершивших фазу 1b, 26.6% с диабетом 2 типа). Лечение не включает дополнительную корректировку диеты и физические упражнения. Исходные показатели: медиана веса = 101 кг и ИМТ = 36.7 кг/м2, содержание жира в печени 22.2%). Начато в марте 2022. Результаты через 24 недели лечения сообщили в пресс-релизе 20 декабря 2022:

• относительное снижение содержания жира в печени более чем на 75% достигнуто при назначении препарата в дозах 1,8 мг и 2,4 мг (нормализация, т.е. снижение до <5% достигнуто примерно у половины участников);
• снижение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и уровня сТ1 (маркерамы воспаления) (на 80 мс у 75-100% участников)
• средняя потеря веса составила 7,2% (с поправкой на плацебо 6,0%) у субъектов без диабета при дозе 1,8 мг (n=9) и 6,2% (4,8% с поправкой на плацебо) у всех субъектов (n=15);
• гликемический контроль с тенденцией к улучшению уровня глюкозы натощак и уровня HbA1c у пациентов с диабетом;
• также наблюдалось значимое снижение артериального давления с минимальным увеличением частоты сердечных сокращений.
• Три НЯ привели к прекращению лечения, 1 - сальмонеллезная инфекция, и 2 желудочно-кишечных НЯ, 1 (6,3%) при дозе 1,2 мг и 1 (6,7%) при дозе 1,8 мг.

Вывод по направлению

✅ coming soon

Препарат также изучался в качестве лечения множественной миеломы и метастатического рака (2021-2015 гг), но КИ остановлены (отсутствие эффекта).

💊 HepTcell™ - т-клеточная иммунотерапия

➡️ Ки 2 фазы (пациенты с хроническим гепатитом B). Конечные точки: вирусологические маркеры гепатита В и функциональное состояние.

📢 Результаты ожидаются: промежуточные в 2 половине 2023.

____________________________

Написанное здесь не является инвестиционной рекомендацией. Это живой обзор, он будет периодически обновляться.

Последнее обновление: 25 января 2023.