Обзор: Alnylam Pharmaceuticals (Live)

Alnylam Pharmaceuticals (NASDAQ: ALNY)

Терапевтическая область: генетические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, инфекционные заболевания и офтальмология, неврология.

Капитализация (23.06.22): $17.11 млрд, кэш: $2.24 млрд, обязательства: $xx млн

На 31 декабря 2021 (за 2021 год):

• траты на R&D: $792 + $708  млн

прибыль: $662  млн

Сотрудники (23.06.22): 1665

Год основания: 2002

____________________________

🧬 Фокус компании: разработка препаратов на основе РНК-интерференции (RNAi, это механизм управления активностью генов)

📖 РНК-интерференция - это естественный биологический процесс, который позволяет регулировать экспрессию генов. Информацию о первичной структуре белков, которая хранится в ДНК, считывают матричные РНК (мРНК). Затем эти мРНК используются как матрицы для синтеза самих белков. Малые интерферирующие РНК способны избирательно соединяться с конкретными мРНК и расщеплять их. В результате синтез белков останавливается.

Использование технологий на основе РНК-интерференции позволяет «заглушить» или отключить экспрессию генов, которые вызывают заболевание или способствуют его развитию.

📍  В 2006 году американские учёные Эндрю Файер и Крейг Мелло получили Нобелевскую премию в области физиологии и медицины за работы по изучению РНК-интерференции

Одобренные к применению препараты

В портфеле компании 5 одобренных к применению лекарственных средств, разработанных с использованием технологии РНК-интерференции.

Патисиран (patisiran, ONPATTRO®) - первый в мире препарат на основе РНК-интерференции, одобренный FDA в августе 2018. Вводится внутривенно-капельно (80 мин) 1 раз в 3 недели для лечения полинейропатии на фоне наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR-амилоидоз) у взрослых. Это заболевание связано с отложением в тканях нерастворимого белка транстиретина, что приводит к нарушению работы органов, включая сердце. Причина - в мутации соответствующего гена. Патисиран подавляет продукцию транстиретина.

📍  hATTR-амилоидоз - это редкое заболевание, во всем пире насчитывают около 50 тыс. пациентов (5-15 тыс. в США). Однако полинейропатия - одно из первых его проявлений, наблюдается почти у всех больных в возрасте 30-70 лет. Выживаемость составляет 3–15 лет после постановки диагноза (Lovley et al., 2021).

📍  Единственным специфическим одобренным препаратом для лечения ATTR-амилоидоза (включая наследственный) является тафамидис (tafamidis, VYNDAMAX®, Pfizer), который стабилизирует транстиретин, уменьшает накопление амилоидных отложений в тканях и тем самым замедляет прогрессирование сердечной недостаточности.

Вутрисиран (vutrisiran, ALN-TTRsc02, AMVUTTRA™) - еще один препарат для лечения полинейропатиии при hATTR-амилоидозе. Вводится подкожно, 4 раза в год.

Оба лекарства также разрабатываются для лечения кардиомиопатии при амилоидозе, в том числе «дикого» типа (второй тип, вызванный не врожденными мутациями ATTRwt) а вутрисиран и для пациентов с болезнью Штаргардта (наследственное заболевание глаз, приводящее к потере центрального зрения). PDUFA была назначена на 14 июля 2022 (ранее была перенесена на 3 мес, решение об одобрении объявлено 13 июня 2022). Вутрисиран имеет статус орфанного лекарства для ATTR-амилоидоза. Также находится на рассмотрении EMA, бразильским ANVISA и японским PMDA.

Гивосиран (givosiran, GIVLAARI®) - терапия, нацеленная на фермент синтаза дельта-аминолевулиновой кислоты 1 (ALAS1), для лечения острой печёночной порфирии (редкое генетическое заболевание с преимущественным поражением печени). Вводится подкожно, 1 раз в мес. (Хороший обзор по нему здесь).

Люмасиран (OXLUMO®, lumasiran) - препарат, подавляющий синтез глиоксилата оксидазы (GO), продукция которого повышена при первичной гипероксалурии 1 типа. Это заболевание, которое сопровождается отложением солей кальция (оксалатовых камней) в почках и проявляется в первую очередь нарушением их функции. PDUFA для решения о расширении показаний на запущенные случаи заболевания назначена на 6 октября 2022.

Люмасиран изучается и в качестве терапии мочекаменной болезни.

Инклисиран (inclisiran, Leqvio®), разработанный Alnylam Pharmaceuticals (NASDAQ: ALNY) и Novartis (NYSE: NVS), для снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Права на дальнейшую разработку и коммерциализацию принадлежат Novartis.

Разработки на клинической стадии исследований

В пайплайне компании 11 препаратов, 3 из которых уже одобрены по другим показаниям.

💊 Патисиран (patisiran, ALN-TTR02, ONPATTRO®).

Клинические исследования - hATTR-амилоидоз с полинейропатией.

➡️ КИ 3 фазы с участием 211 пациентов с полинейропатией на фоне hATTR-амилоидоза, ранее получавших лечение патисираном (56 центров 21 страны). Начато в июле 2015.

📢 Результаты ожидаются: промежуточные и окончательные в августе 2022. Изучается долгосрочная эффективность и безопасность (3-5 лет).

Клинические исследования - ATTRwt и hATTR-амилоидоз c нарушениями работы сердца.

➡️ КИ 3 фазы APOLLO-B (360 пациентов с ATTRwt и hATTR-амилоидозом и кардиомиопатией, 66 центров 20 стран) начато в сентябре 2019.

• основную первичную (тест 6-ти минутной ходьбы) и вторичную (качество жизни по опроснику KCCQ) конечные точки достигли.
• композитная вторичная конечная точка - смертность от всех причин + частота сердечно-сосудистых событий + изменение по сравнению с исходным уровнем в тесте 6-ти минутной ходьбы в течение 12 месяцев по сравнению с плацебо - достигнута не была.
• Патисиран также продемонстрировал обнадеживающий профиль безопасности и переносимости.

📢 Результаты ожидаются: окончательные в июне 2025. Эффективность оценивают в тесте 6-ти мин ходьбы, по опроснику для оценки кардиомиопатии KCCQ-OS; безопасность по общей смертности, частоте сердечно-сосудистых событий, госпитализаций по любой причине - все через год лечения.

💊 Вутрисиран (vutrisiran, ALN-TTRsc02, AMVUTTRA™).

Клинические исследования - hATTR-амилоидоз с полинейропатией.

➡️ В КИ 3 фазы HELIOS-A (n = 164, 54 центра 22 стран), проведенном с участием пациентов с hATTR-амилоидозом и полинейропатией вутрисиран приводил к 50.4% снижению балла по шкале для оценки нейропатии mNIS+7 и 53.4% по шкале Norfolk QOL-DN для оценки качества жизни. Однако сравнение проводили с плацебо группой другого КИ (APOLLO), а после 18 мес видно, что препарат не улучшает состояние больных, а лишь замедляет прогрессирование.

Тем не менее эффект проявлялся также и улучшением показателей ЭХОКГ, и нормализацией уровня пептида NTproBNP, что позволяет предположить, что вутрисиран будет помогать и пациентам с кардиомиопатией на фоне ATTR-амилоидоза.

Безопасность вутрисирана и патисирана через 18 мес лечения представлена в таблице. Оба вызывают недостаток витамина А. Наиболее частые НЯ (≥5%) - артралгии (боль в суставах), одышка.

📢 Результаты ожидаются: окончательные в 2026. В том числе, исследуется режим введения 2 раза в год.

Клинические исследования - ATTRwt и hATTR-амилоидоз c нарушениями работы сердца.

➡️ КИ 3 фазы HELIOS-B (655 пациентов с ATTRwt и hATTR-амилоидозом и кардиомиопатией). Сравнение проводится с плацебо.

📢 Результаты ожидаются: промежуточные (30 мес лечения) в начале 2024, окончательные в июне 2025 (безопасность за период в 30-36 мес, эффективность в тесте 6-мин ходьбы через 30 мес, по опроснику для оценки кардиомиопатии KCCQ-OS, ЭХОКГ, изменению уровня пептида NTproBNP - за период в 30-36 мес). Возможен дополнительный промежуточный анализ данных.

💊 Также в 2022 ожидается подача IND для ALN-TTRsc04 - еще одного препарата для лечения ATTR-амилоидоза.

✅ Вывод по направлению

➕ ATTR-амилоидоз «дикого» типа встречается примерно в 5 раз чаще, чем hATTR-амилоидоз. Во всем мире насчитывается около 200-300 тыс. пациентов (распространенность 1-5/10000, то есть 0.01%-0.05%). Кардиомиопатия - второй наиболее распространенный симптом при ATTR-амиолидозе.

➕ Стоимость лечения вутрисираном составляет  $463 тыс в год, а патисираном - $451 - $677 тыс.

➖ Расширение показаний патисирана и вутрисирана для пациентов с кардиомиопатией весьма перспективно для компании, но возможно лишь после демонстрации убедительной эффективности в этой когорте. Об эффективности патисирана позволят судить полные результаты APOLLO-B, которые объявят 8 сентября, а вот об эффектах вутрисирана узнаем не ранее начала 2024.

➗ Освоение рынка по данным ONPATTRO®: на 31 декабря 2021 всего 2,050 пациентов принимают препарат с его одобрения в августе 2018, то есть 2050 пациентов за 3.5 года или ~50 новых пациентов в месяц; 7% прирост по количеству пациентов за последний квартал это еще +150 пациентов, то есть темп сохраняется. Высок шанс, что с одобрением вутрисирана темп будет расти.

Клинические исследования - болезнь Штаргардта

➡️ Не найдены (29 июня 2022)

💊 Фитусиран (fitusiran, ALN-AT3) разрабатывается с компанией Sanofi (NSE: SANOFI).

Клинические исследования - гемофилия

➡️ В КИ 3 фазы 3 ATLAS-A/B (n = 120) и ATLAS-INH (n = 60) фитусиран достоверно уменьшал количество кровотечений у людей с гемофилией А или В, получавших и не получавших антитела к факторам свёртывания крови VIII и IX. Результаты собраны здесь.

➡️ В ходу 3 КИ 1/2, 2/3 и 3 фаз с участием взрослых и детей 1-12 лет.

📢 Результаты ожидаются: промежуточные после июня 2023.

💊 Люмасиран (OXLUMO®, lumasiran)

Клинические исследования - мочекаменная болезнь

➡️ КИ 2 фазы (120 пациентов с рецидивирующей оксалатно-кальциевой почечнокаменной болезнью, 17 центров 4-х стран) начато в январе 2022.

📢 Результаты ожидаются: промежуточные в апреле 2023, окончательные в январе 2024.

Клинические исследования (основное) - запущенная первичная гипероксалурия 1 типа

➡️ КИ 3 фазы ILLUMINATE-C (21 пациент с запущенной первичной гипероксалурией 1 типа, включая больных на гемодиализе).

Лечение лумасираном привело к значительному снижению уровня оксалатов в плазме через шесть месяцев, облегчению сердечно-сосудистых симптомов, снижению частоты почечнокаменных явлений.

📢 Результаты ожидаются: окончательные в 2025.

💊 Cemdisiran (ALN-CC5, +/- pozelimab)

Клинические исследования - IgA нефропатия

➡️ КИ 2 фазы - нестандартное КИ (n = 31), целью которого являлось лишь посмотреть, достоин ли семдисиран для продолжения клинической программы. Выполнено с участием 31 пациента. Согласно полученным данным, КИ препарата однозначно стоит продолжать.

Клинические исследования - другие показания

➡️ В ходу 3 КИ 2-3 фазы с участием пациентов с ночной пароксизмальной гемоглобинурией. Также пытались начать КИ семдисирана в качестве лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома. Но они были прерваны из-за недостаточного набора пациентов (в том числе из-за пандемии COVID-19).

➡️ КИ 3 фазы NIMBLE с участием 235 пациентов с миастенией gravis (17 центров 7 стран). Начато в декабре 2021.

📢 Результаты ожидаются: промежуточные в августе 2024.

💊 Belcesiran исследуется с Dicerna Pharmaceuticals

Клинические исследования - дефицит альфа-1-антитрипсина.

➡️ КИ 1-2 фаз в ходу.

📢 Результаты ожидаются: ближайшие - в конце 2022.

💊 VIR-2218 (ALN-HBV02, он же ) - препарат для подкожного введения; способен блокировать выработку вирусом гепатита В токсичных белков. Разрабатывается в сотрудничестве с Vir Biotechnology.

Клинические исследования - хронический гепатит B

➡️ В ходу 4 КИ 2 фазы, где VIR-2218 изучают отдельно и в комбинациях с пегилированным интерфероном альфа, selgantolimod (GS-9688), nivolumab (Gilead Sciences NASDAQ: GILD), BRII-179 (VBI-2601) (VBI Vaccines и Brii Biosciences).

📢 Результаты ожидаются: после марта 2023.

💊 Зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT01) - препарат для подкожного введения, мишенью которого является ангиотензин. Изучается в качестве препарата для лечения повышенного давления (от легкой до умеренной гипертензии).

Клинические исследования - гипертензия

➡️ КИ 1 фазы KARDIA-1 (104 пациента с гипертензией из 3 центров UK) начато в мае 2019.

➡️ КИ 2 фазы KARDIA-2 (800 пациентов с гипертензией, которым не помогает стандартное лечение, 83 центра 6 стран)

📢 Результаты ожидаются: промежуточные в середине 2023.

💊 ALN-HSD - препарат для подкожного введения, нацеленный на HSD17B13. Изучается в качестве лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в сотрудничестве с Regeneron Pharmaceuticals (NASDAQ: REGN).

Клинические исследования - НАСГ

➡️ КИ1 фазы (103 здоровых добровольца и пациента с НАСГ) начато в октябре 2020.

📢 Результаты (фармакокинетика и безопасность) ожидаются: промежуточные и окончательные в январе 2023.

💊 ALN-APP. Вводится интратекально.

Клинические исследования - ангиопатия при болезни Альцгеймера

➡️ КИ 1 фазы (60 пациентов с ранним началом болезни Альцгеймера) начато в феврале 2022.

📢 Результаты (безопасность и переносимость) ожидаются: промежуточные и окончательные в 2025.

💊 ALN-XDH. Вводится подкожно.

Клинические исследования - подагра

➡️ КИ 1/2 фазы (393 здоровых добровольца и пациента с подагрой) начато в феврале 2022.

📢 Результаты (безопасность и переносимость) ожидаются: промежуточные и окончательные в 2025 .

Конкуренты

BBP-711 - разрабатывается компанией BridgeBio Pharma для лечения первичной гипероксалурии 1 типа.

DRNA

arwr

____________________________

Написанное здесь не является инвестиционной рекомендацией. Это живой обзор, он будет периодически обновляться.

Последнее обновление: 8 августа 2022.