Обезьяна прожила с (очеловеченной) почкой свиньи больше двух лет

kolm

А с кем прожили вы эти два года? Это был бы отличный сюжет для рисунка Линор Горалик про Зайца, Грелку и Отбивную с горошком: “обезьяна прожила два года с почкой свиньи”. Но на самом деле, реальность превосходит фантастику: речь идет о ксенотрансплантации. Действительно, обезьяна прожила 758 дней с почкой свиньи в животе. Причем эта почка работала вместо обеих родных почек — их удалили в той же операции, что и подсадили свиную. Свиная почка, подключенная к кровотоку обезьяны, нормально производила мочу и эту почку не атаковал их иммунитет. 

Так уже пробовали делать, но два года — это рекорд. Зачем в этом эксперименте нужна обезьяна? Затем, что это примат. И я тоже — примат. Успех эксперимента значит, что по идее и эта почка, и другие органы подошли бы и мне. 

А что, так можно было? Нет. Наш общий предок со свиньей жил 70 млн лет назад, и мне нельзя так подавить иммунитет, чтобы он просто принял бы почку свиньи. Речь идет о необычных, очеловеченных свиньях. Быстро напомню, что в сентябре у нас тут был подробный цикл о другом подходе: о химерах . В чем разница: химера — это организм, в котором к эмбриону свиньи на ранней стадии подмешивают клетки человека. Это такой коллаж из двух организмов. Сегодня - не о них. 

Очеловечивание животных — это совершенно другой подход, когда мы берем эмбрион свиньи, в котором есть 20 000 свиных генов, в которых записано, как вырастить поросенка из этого комка клеток. И мы производим редактуру, несколько замен в буквах кода ДНК, чтобы эта свинья стала чуть-чуть похожей на человека. Не внешне, нет. У этих замен есть конкретный адресат, а именно иммунитет человека, который находит и убивает всё чужое: вот его нам надо обмануть, чтобы он не понял, что почка — от парнокопытного.

У нас был выпуск подкаста про это направление, речь шла о компании Revivicor, и ученых из трех университетов. Дело было два года назад и теперь нужен апдейт: наука продвинулась вперед, в игру вступили мощные конкуренты и получили результаты. 

Подробности такие. Ученые из компании eGenesis и из Гарварда задействовали 15 обезьян. Все они прошли пересадку почки от очеловеченных свиней, но у многих сразу начались осложнения вроде инфекций. На zoom пресс-конференции Nature ученые пожаловались мне, что с обезьянами сложно работать: они расчесывают шов, они не могут пожаловаться если что-то не так, и поэтому главная головная боль — просто сам факт пересадки, а не проблемы в работе свиной почки. В итоге заметная часть умерла быстро, испортив картину: среднее выживание получилось полгода. Половина обезьян дожила до года, и вот две прожили больше двух лет. Правительство США требует от ученых сначала получить средний срок выживания в 12 месяцев, прежде, чем разрешить эксперименты на людях.

Если бы послеоперационный период проходил бы как у человека, возможно большинство этих обезьян прожили бы два года, как это вышло у самых успешных. За счет чего? Эта группа ученых впервые применила новый подход к очеловечиванию, новый тип редактуры. Чтобы не вызвать отторжения, ученые из Гарварда провели в генах этих свиней 69 изменений, пока эти свиньи были эмбрионами размером с песчинку. Потом поросята родились и доросли до 2 месяцев, их почки стали подходить по размеру обезьянам, и эксперимент начался.

В чем суть эксперимента? Напомню, в подкасте речь шла о другом эксперименте, всего с десятью заменами. В обоих случаях, пользуясь продуманной стратегией, эти замены “очеловечили” клетки и ткани этих свиней — чтобы скрыть от иммунитета обезьян, что орган взят от парнокопытного животного. Редактура с 69 заменами была выполнена впервые — и возможно удачнее, чем это делают конкуренты. В этой теме есть проблема, которую давно обсуждают, и на которую нацелены 59 из 69 замен: ретровирусы.

Все знают, что вирусом можно заразиться если не помыть руки. Но возможно вы не слышали о вирусах, которые передаются по наследству: они могут быть записаны в геномах. У нас есть обрывки таких “файлов” в наших геномах — это наследние вирусных инфекций, которые перенесли наши предки. Более того, иногда с этих файлов читается информация, и в нашем теле так могут вырабатываться какие-то вирусные белки, но мы к ним привыкли. Вирусы, которые умеют записывать информацию в геномы своих хозяев, называются ретровирусы.

У свиней есть свои ретровирусные гены, которые передаются по наследству. 25 лет назад, когда это поняли, возник всемирный мораторий на ксенотрансплантацию. Почему? 

1. Худший возможный сценарий: гены начинают работать, возникают вирусные частицы, переходят человеку, учатся заражать других людей - и дальше неизвестно что будет. В лабораторных условиях это происходило: ретровирусные частицы возникали из культуры клеток свиней и заражали культуру клеток человека. 
2. Менее катастрофичный возможный сценарий: свиной вирус активизируется, и вредит пациенту (хотя возможно не заражает других людей). В 90е гг выяснилось, что тысячи людей получали препарат из свиней, некий фактор крови для пациентов с гемофилией, как заместительная терапия. Но никаких последствий для этих людей не наступило. 
3. Самый реалистичный сценарий: свиной вирус не актуализируется как вирус, но с ретровирусных генов в клетках почки пойдет считывание, в теле человека появляются ретровирусные белки и это приведет либо к отторжению, либо к каким-то хроническим проблемам со здоровьем.

Никто не знает точно, насколько опасны или вредны эти ретровирусы. В 1997 году был расчет, что вычистить все эти лишние гены заняло бы около 50 лет. Но теперь есть у нас есть CRISPR, редактор который позволяет гораздо свободнее редактировать гены. В новом эксперименте 59 замен были направлены на вычищение ретровирусов из генома свиньи, и это удалось - возможно потому-то обезьяны и прожили рекордные 2 года.

Последний нюанс: в этот раз взяли оч мелкую породу свиней, Юкатан. В отличие от приматов, свиньи хороши как доноры, потому что их (почти) никому не жалко. Но плохи, потому что взрослая свинья слишком велика. В прошлом эксперименте ученые модифицировали гены обычной породы, и добились того, что органы не чувствительны к гормону роста человека - а значит, если взять почку у поросенка в 7-9 месяцев, она не вырастет. Но критики говорят, что это приведет к преждевременному износу и старению органа: гормон роста важен для регенерации. Альтернативный подход - взять этих вот юкатанских миниатюрных свиней. Если все остальные проблемы будут решены - носите на здоровье, на долгие годы и пусть гормон роста поможет этим почкам не стареть.

На пресс-конференции было много всего интересного, возможно я не всё пересказал. А какие вопросы вы задали бы авторам?