Нюансы и сложности оценки ответа на терапию при лечении глиом: почему так сложно и может ли тут помочь ПЭТ?

Немного контекста.  Глиома занимает особое место в солидной онкологии. Своеобразная биология, нюансы лечения и проблем, которые поджидают пациентов и их лечащего врача. И свои нюансы относительно того, как оценивается динамика заболевания на фоне проводимого лечения

Подходы к оценке динамики заболевания на фоне проводимого лечения обновлялись за последние тридцать лет чрезвычайно часто - чаще обновляются только клин.реки МЗ РФ по онкологии. И как было заявлено в превью этого лонгрида, мир, в ходе серии пересмотров, пришел к унифицированной системе RANO 2.0

Местами RANO 2.0 напоминает привычный среднестатистическому онкологу вроде меня RECIST, но, в отличие от нее, она более целостно учитывает контекст заболевания и выходит за пределы исключительно радиологической оценки.

RANO 2.0: коротко.  Для применения этой системы и оценки процесса в динамике, нашим главным оружием выступает МРТ с контрастированием; она выступает фундаментом для оценки, на фоне которой мы будем учитывать ряд других моментов.

Чтобы не на#евертить с оценкой динамики, нужно соблюсти следующие условия.

• Адекватный baseline. Выполнить МРТ примерно через 4 недели после завершения лучевой терапии/в течение 48 часов после оперативного лечения. Если ничего из этого пациент не получил, базовым МРТ будет то, что сделано до начала новой линии лекарственной терапии, но не более, чем за 14 дней.
• Контрастируемые очаги. Нужно выбрать не более 2 - х четко очерченных очагов, которые видны минимум на двух срезах и наибольший размер которых не менее 10 мм. Если есть изменения или очаги не накапливающие контрастное вещество - тоже выбираем не более 2 -х.
• Оцениваем, сколько глюкокортикостероидов (дексаметазона) пациенту нужно на начальном этапе лечения, чтобы побороться с отеком головного мозга и нормально себя чувствовать.
• Функциональный статус. Фиксируем, как пациент в целом себя чувствует и оцениваем статус по Карновскому на момент начала лечения.

Что скажет нам о том, что мы столкнулись с прогрессированием по RANO 2.0? 

Наличие одного из факторов либо их сочетания:

• Нарастание суммарного размера очагов более, чем на 25% либо увеличение их объема более, чем на 40% 
• появление новых очагов поражения - контрастируемых либо неконтрастируемых 
• ухудшение клинического и неврологического статуса (угнетение сознания, появление новой очаговой неврологической симптоматики и пр.).

–Здесь, к слову, очень большое внимание уделяется функциональному статусу, оцениваемому по шкале Карновского. Об очевидном клиническом ухудшении будет свидетельствовать снижение статуса в течение 7 и более дней на 20 и более баллов (например с 90 - 100 по Карновскому до 70 - 80). Можно, в целом, использовать и привычный ECOG, но Карновский позволяет, как будто бы, оценить статус более детализировано.

• Повышение потребности в стероидах. 

Правда, изолированное увеличение потребности в стероидах, если очаги поражения стабильны и особой динамики в состоянии пациента нет, сами по себе еще не обязательно говорят о прогрессировании заболевания. Это больше повод понаблюдать за пациентом более пристально (например, уменьшить интервалы между контрольными обследованиями), а также исключить другие причины, требующие увеличения дозы стероидов. Впрочем, если в ходе дальнейшего наблюдения радиологически будет подтверждено прогрессирование, в качестве даты можно будет указать время, когда потребовалась более высокая доза стероидов.

Все ли так просто? 

Будь все так просто, не родилась бы данная заметка.

Как не принять псевдопрогресс за прогрессирование? Например, если отталкиваться исключительно от размеров поражения опухоли либо зоны послеоперационных/постлучевых изменений, бывает не всегда очевидно, связано ли наблюдаемое по МРТ увеличение зоны поражения с прогрессированием заболевания - или это постлучевые изменения? В первые несколько месяцев (12 недель) х#р разберешься.

“- смотри по симптомам, если усугубляются и видишь увеличение размеров поражения по МРТ - тут прогрессирование, че тут думать?” 

Симптомы. Стабильное состояние пациента при негативной динамике на МРТ в первые 12 недель после ХЛТ традиционно ориентируют нас в сторону того, что мы имеем дело с псевдопрогрессированием. 

Между тем, не всегда прогрессирование сопровождается симптомами (68%), равно как и наоборот - не всегда псевдопрогресс бессимптмомен, о чем скромно свидетельствуют данные Walter Taal et al., которые продемонстрировали, что усугубление неврологической симптоматики может случаться при псевдопрогрессировании в 32% случаев.

Сопоставление зоны облучение и зоны патологических изменений. Вменяемым решением будет сопоставить зону изменений с зоной облучения и посмотреть, соответствует ли зона “кажущегося прогресса” полям облучения. Отдельные эксперты находят это необходимым для того, чтобы хоть как то оттдифференцировать два столь разных по своей сути явления, если возможности и желания тыкаться в мозг, чтобы убедиться в отсутствии жизнеспособной ткани, у вас нет.

Контекст клинической ситуации. Так что тут принципиально важно еще и учитывать контекст и возможность псевдопрогрессирования в первые 12 недель от завершения послеоперационной лучевой/химиолучевой терапии - и не стрематься повторять МРТ через 1.0 - 1.5 месяца, если есть сомнения в прогрессировании заболевания, не спеша при этом отменять текущее лечение (как правило, темозоломид):

Собственные факапы.  Случались у меня и другого рода сложности. Например, не всегда мне удается сходу определиться с тем, стало ли пациенту реально хуже или у его состояния и динамики есть иные объяснения. 

Бывали ситуации (да и бывают по сей день), когда зона патологических изменений  по МРТ с контрастированием стабильны на всех срезах, во всех режимах просмотра результатов - что по мнению меня, что по мнению описывающего рентгенолога, но что - то тебе в пациенте не нравится. Есть какие - то сомнения, когда ты глядишь на него и сопоставляешь с тем, что было цикл - два назад и когда ты понимаешь, что “чет как - то он взгрустнул и поплохел”, но внятно для себя и пациента не можешь понять и объяснить, что именно тебе не нравится. 

Последний подобный эпизод на моей памяти случился, когда я вел молодого пациента с астроцитомой. Обширная зона послеоперационных изменений и отдельных участков в ее пределах оставалась в серии исследований МРТ совершенно стабильной. Состояние пациента оставалось стабильно паршивым - лучше не становилось, но и очевидного ухудшения я прям не наблюдал. 

За исключением, разве что, факта возвращения пациента к старой, исходной дозе дексаметазона, который мы использовали в силу адских головных болей и некоторой приглушенности, которую мы связывали с перитуморальным отеком. Несмотря на вводимый бевацизумаб. Странно, не правда ли?

“-бл, ну размеры то изменений прежние. Ну и подумаешь, что стероидов надо больше, может просто рано с них пытались слезть? Продолжу пока бевацизумаб и не буду ничего менять”.

Я колебался пару дней, снова и снова возвращаясь к дискам, прокручивая в голове динамику состояния пациента и так и не приходил убедительно к какому - то умозаключению. Но, пациент оказался смышленее и собраннее меня в этой ситуации-  и по своей инициативе притащил мне через пару дней еще и результаты ПЭТ - КТ с 11С-метионином, который он исправно делал параллельно с МРТ (о чем я, почему то, забыл в момент. когда смотрел диски с его МРТ).

По результатам ПЭТ было отмечено существенное нарастание объема и интенсивности накопление РФП, выходившее за пределы патологических изменений, обрисованных по МРТ. Эта зона была раза в четыре! больше, чем была пару месяцев назад - и при этом никакими структурными видоизменениями по МРТ это не сопровождалось от слова совсем. 

Я сопоставлял это все с результатами МРТ и вообще не вдуплял, как при МРТ и ПЭТ может получаться настолько разная картина…

Судя по вопросам, которые я как - то получил в комментариях к одному из постов, мой случай расхождения данных МРТ и ПЭТ/КТ с РФП был не единичным: такие случаи то и дело встречаются у моих коллег. И судя по всему, не только в РФ - если судить по репорту от RANO, мир подошел к необходимости создания и внедрения дополнительных критериев оценки динамики глиом - но уже целенаправленно для случаев, где мы используем позитронно - эмиссионную томографию.

Критерии подоспели весьма вовремя  и своевременно: проблема RANO 2.0 заключается в том, что она создавалась и валидировалась исключительно для случаев, когда мы используем МРТ. В спорных ситуациях мы прибегаем к ПЭТ/КТ (чаще всего мы предусмотрительно просим делать пациента оба исследования параллельно), и в спорных ситуациях оцениваем результаты и ПЭТ и МРТ. 

В то время вопрос - как именно оценивать динамику по ПЭТ - долгое время не имел унифицированных и стандартизированных критериев. Каждый тут оценивал “как видит”, но ситуация, похоже, резко меняется к лучшему. 

Новые критерии RANO 1.0 для оценки динамики заболевания с помощью ПЭТ. 

Немного прелюдии. Анатомическая особенность глиом заключается в том, что в одной зоне могут быть участки опухолевой ткани, которые перемешиваются с некротическими участками (особенно при глиобластоме), а также с участками ткани головного мозга и опухоли, претерпевшими изменения на фоне противоопухолевого лечения. При этом выглядеть это может настолько одинаково, что понять по МРТ что есть что - где живая ткань, а где кусок детрита - бывает просто невозможно. 

В этой ситуации можно попытаться оценить метаболическую активность ткани в зоне изменений, которые наблюдаются по МРТ и уже прикинуть, могут ли имеющиеся изменения соответствовать опухолевому росту - и тут мы приходим к пользе ПЭТ.

Драма под названием “аннигиляция”. Этот метод заключается в ведении привычного организму вещества - глюкозы, аминокислоты и пр., к которому присобачена радиоактивная метка. Радиоизотоп - штука крайне нестабильная и может распадаться - так и происходит, когда радиофармпрепарат оказывается в тканях. В силу В - распада радионуклида, присобаченного к глюкозе, к аминокислоте, появляется частица позитрон. Позитрон встречается с электроном - и т.к. это встреча противоположностей, она протекает страстно и бурно.

 При их встрече разлетаются искры, все вокруг освещается - т.к. сила страсти между позитроном и электроном оказывается настолько огромной, что от них обоих не остается ничего. Ничего, кроме квантов (пучков света),  которые разлетаются к х#ям в противоположном направлении. Эти кванты улавливаются специальными датчиками и превращаются в цифровой сигнал.

В зоне, где таких аннигиляций случается много, создается наиболее интенсивный сигнал, который потом воспроизводится в трехмерном режиме. Получается что - то типо этого:

Идея применения ПЭТ при глиомах заключается в представлении о том, что опухолевые клетки - метаболически активные и требуют потребления большого количества нутриентов для своего выживания. Наиболее привычно это ассоциируется с усиленной утилизацией глюкозы - но ткани головного мозга потребляют глюкозу крайне интенсивно (интенсивно, чем какие либо другие клетки в организме, даже когда вы просто залипаете в рилсы), поэтому глюкоза для визуализации глиом не подходит - слишком много фоновой активности

Другое дело - аминокислоты, для которых в опухолевых клетках есть много специальных переносчиков, что приводит к их интенсивному накоплению именно в опухолевой ткани. Эта идея продемонстрировала свою эффективность в отношении визуализации опухолей ЦНС во многих исследованиях, многие из которых вошли в Мета - анализ  от 2016 года (Vincent Dunet). Эта работа свидетельствует о том, что применение аминокислот (например, флюороэтилтирозина) дает куда более высокую чувствительность и специфичность в выявлении опухолей головного мозга, чем ПЭТ с 18 - фтордезоксиглюкоой.

Теперь к сути.  Достаточно долго методика оценки динамики с помощью ПЭТ была лишена стандартных критериев. И вот буквально пару месяцев назад эти критерии были предложены. 

Шаг 1: адекватное исходное обследование. 

• Для адекватной оценки с помощью ПЭТ нужно в самом начале, до лечения, найти измеряемый таргетный очаг (при множественном поражении допустимо  не более трех очагов) и определить исходный TBR и исходный объем поражения

TBR (tumor to brain ratio или target to background ratio) -  отношение уровня фиксации РФП в структуре опухоли к уровню накопления РФП в неизмененных структурах головного мозга 

Грубо говоря, это разница в интенсивности накопления аминокислот (будь то 11С метионин, 18F - фенилэтилтирозин и проч) в нормальной и в опухолевой ткани (выше она будет в опухолевой).

• Рекомендуемые сроки для исходного ПЭТ - в срок не более, чем за 14 дней до начала послеоперационной терапии (лучевой/химиотерапии) либо паллиативной лекарственной терапии; в случае, если послеоперационного лечения не планируется, оптимальными сроками выступают 4- 6 недель от операции.

Шаг 2. Оценка в динамике измеримых очагов

Прогрессирование - это одно из ниже перечисленного

• Рост TRB на 30 % и более от исходного значения хотя бы в одном из таргетных очагов
• Рост измеряемых очагов на 40% и более - хотя бы одного из таргетных очагов 
• Рост TBRmeanх на 10% (TBR mean - это соотношение метаболической активности в зоне опухоли и в контралатеральной зоне)
• Появление новых ПЭТ - позитивных опухолевых очагов - измеряемых и неизмеряемых, пох

Частичный ответ - это сочетание условий:

• Несоответствие критериям прогрессирования +
• Уменьшение TRB на 30 % и более от исходного значения
• уменьшение измеряемых очагов на 40% и более
• снижение TBRmean х на 10% 
• исчезновение почти всех таргетных очагов

Остальные моменты, думаю, интуитивно понятны

Вместо заключения. 

Версия RANO 1.0 - далеко не последняя, и в ближайшие годы мы можем увидеть еще множество апдейтов и уточнений. Однако, уже сейчас очевидно, что одним МРТ в оценке динамики при лечении глиом мы обойтись не можем. И если раньше я относится к этому методу визуализации весьма скептически, думая “- да зачем это надо, есть же МРТ”), то после пары сомнительных историй, где я прошляпился с оценкой динамики (как мне кажется) я все больше убеждаюсь, что лишней ПЭТ - визуализацию тут точно не будет