̶N̶e̶v̶e̶r̶ again: Tumor mutation burden

Преамбула. Ранее, в рамках горячо мною любимого, но пока спящего ТГ - канала HSO talks мы обсуждали предиктивную роль ТМВ в контексте иммунотерапии и что с этим ТМВ не так. Крайне рекомендую пробежаться глазами по этой статье:

https://telegra.ph/Mozhem-li-my-prognozirovat-ehffektivnost-immunoterapii-u-konkretnogo-pacienta-10-11

Но если вам впадлу читать два лонгрида разом - я кратко напомню, о чем речь и приведу основные тезисы относительно ТМВ:

• Клетки злокачественных опухолей отличаются от нормальных структурными нарушениями ДНК (мутациями, хромосомными аберрациями и проч). Чем больше в ДНК опухолевых клеток структурных дефектов, тем непредсказуемее поведение опухоли (если тут вообще можно что - либо предсказать), особенно если количество этих дефектов в клеточной ДНК растет после каждого деления клеток, что вписывается в понятие геномной нестабильности 
• Попыткой хоть какого - то количественного выражения геномной нестабильности выступает понятие tumor mutation burden (TMB).
• ТМВ выражается в количестве мутаций опухолевой клетки на одну мегабазу (составляющую 1 миллион пар нуклеотидных оснований ДНК или приблизительно 300 генов), измеренных при NGS. Иными словами, чем больше мутаций на единичном отрезке опухолевой ДНК, тем выше мутационное бремя опухоли.
• Накопление мутаций может быть сопряжено с нарастанием антигенной нагрузки в опухолевой клетке - увеличением количества антигенов, которые могут быть представлены иммунокомпетентным клеткам и стать инициирующим событием в реализации противоопухолевого иммунитета. Это позволяет ожидать более высокую эффективность иммунотерапии чек - поинт ингибиторами в случае высокой мутационной нагрузки в опухоли (ТМВ)

Косвенно об этом свидетельствует пул данных, в которых ТМВ демонстрирует себя как предиктивный биомаркер - для отдельных локализаций с большим или меньшим успехом, 

Например, снова сошлюсь на мета - анализ от 2021 года, в котором суммированы результаты иммунотерапии чек -поинт ингибиторами и проведен анализ выживаемости пациентов в зависимости от уровня TMB при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ) :

• Но мы с вами знаем, что не для всех опухолевых заболеваний данная закономерность кажется убедительной (возможно, в силу ограниченного количества исследований по данной проблеме за пределами НМРЛ и меланомы. Хотя и для НМРЛ, посмотрите, все не так уж однозначно):

Больше - значит лучше? Несмотря на противоречивые данные, FDA таки одобрило, еще в ковидном 2020 году, применение пембролизумаба для солидных опухолей с высоким TMB, (высоким они называют ТМВ выше 10 мутаций на мегабазу, что несколько спорно.

Цифра 10 изначально была экстраполирована из CheckMate 227 в котором сравнивалась эффективность ниво - ипи с химиотерапией у пациентов с распространенным или рецидивирующим НМРЛ. У пациентов с заболеванием TMB-H (≥10 muts / Mb) выживаемость без прогрессирования (PFS) была значительно дольше при применении иммунотерапии: 7,2 против 5,5 месяцев, отношение рисков, ОР 0,58, 75% доверительный интервал, 5% ДИ: 0,41–0,81 , чем при одной химиотерапии. В отношении общей выживаемости картина была следующей:

Однако, далеко не все были согласны с тем, что ТМВ может выступать оптимальным биомаркером лишь на основании CheckMate 227. 

Поэтому родился CheckMate 568, где прицельно оценивали взаимосвязь TMB > 10 mut/ Mb с выраженностью противоопухолевого ответа на иммунотерапию (ипи - ниво) при различных уровнях PD - L1 экспрессии.

Однако, порог в 10 мутаций на мега - базу не демонстрировал своего предиктивного значения для других локализаций. Порог ТМВ, при котором наблюдается более выраженный противоопухолевый ответ, по данным существующих исследований, варьируется в зависимости от типа опухоли, применяемой схемы терапии... К примеру 

Длинная получилась преамбула. При чтении у вас могло сложиться впечатление, что с ТМВ все крайне сложно. Это действительно так. Привязка только к ТМВ не позволяет и объяснить те различия в эффективности иммунотерапии, которые мы наблюдаем для различных локализаций. Потому как, согласно все нарастающему пулу научных данных, значение имеет не только выраженность ТМВ, но и содержание мутационного профиля - не количество, а качество имеющихся в опухоли мутаций.

Количество - не равно качество: новые данные о неоднозначности ТМВ high как предиктивного биомаркера 

Уберите детей и слабонервных от экрана: сейчас будут представлены единичные ретроспективные эксплораторные клинические данные, не несущие в себе ничего от духа современной науки и потому заслуживающие (нет) статуса галиматьи. 

Масла в огонь “неоднозначности” ТМВ подливает свежайшая работа от Jingyuan Wang  и соавторов, в которой отражены результаты ретроспективного анализа мутационного профиля опухолей желудочно - кишечного тракта. С маленьким нюансом - опухолей, не обладающие состоянием микросателлитной нестабильности (MSI high), но при этом обладающие разной выраженностью ТМВ.

В чем суть: 

• осуществлен сравнительный анализ 1600 отобранных опухолевых образцов с MSS + TMB - high  (в соответствии с порогом от FDA >10 мутаций на мегабазу),  2272 с MSI - high/dMMR и 44 734 TMB- low образцов с MSS/pMMR;  
• произведена оценка эффективности иммунотерапии в зависимости от обнаружения в опухоли тех или иных мутаций и их совокупности (мутационной сигнатуры) вне зависимости от MSS - статуса и получены весьма любопытные результаты.

Результаты. Вообще, само по себе важно, что далеко не любые мутации предсказывают ответ опухоли на проведение иммунотерапии при высокой мутационной нагрузке - интуитивно понятный поинт, получивший в данной работе красноречивое подтверждение. Если о конкретике, то:

• мутации в генах CDC73, CTNNA1, ERBB4, EZH2, JAK2, MAP2K1, MAP2K4, PIK3R1, POLE, PPP2R1A, PPP2R2A, PTPN11, RAF1, RUNX1, STAG2, и XPO1 при высокой мутационной нагрузке предсказывали более благоприятный ответ на иммунотерапию, вне зависимости от статуса MSS
• мутации в генах SMAD2, MTOR, NFE2L2, RB1, KEAP1, TERT, и RASA1 выступали предиктором более скромного ответа на иммунотерапию при высокой мутационной нагрузке. Во всяком случае, если оперировать данными общей выживаемости: 

С чем это связано? По словам и данным авторов, наличие мутаций  SMAD2, MTOR, NFE2L2, RB1, KEAP1, TERT, и RASA1 было сопряжено с:

• более скромной иммуногенностью опухолевого микроокружения (как минимум, меньшей выраженностью инфильтрации опухоли иммунокомпетентными клетками)
• более низкой активностью INFy - зависимых каскадов, выступающих эффекторными при реализации противоопухолевого иммунного ответа

Если же пытаться для каждой мутации искать механизмы, благодаря которым эффект иммунотерапии реализуется скромнее, чем нам хотелось бы, то можно легко скатиться в спекуляцию. Чем я занимаюсь достаточно часто и чем мы займемся снова - но не сегодня. 

Выводы

О роли конкретной мутации при злокачественных новообразованиях мы поговорим в другой раз (если это актуально - дайте знать), а, пока что хотелось бы резюмировать суть данного обзора:

• Высокий уровень ТМВ предсказывает ответ на проводимую иммунотерапию далеко не всегда и не у всех. Тут интриги нет. Однако, сегодня у нас появилось чуть больше понимания, почему. 
• ТМВ - high в разных случаях может характеризоваться разным мутационным профилем - и именно его специфика будет одной из главнейших детерминант в выраженности эффекта противоопухолевой терапии. 

Какое значение это может иметь для пациента?

Время от времени, пациентам с распространенным раком ЖКТ рекомендуется выполнение NGS с целью поиска предиктивных мишеней, что особенно актуально в случаях, где набор терапевтических опций невелик. То есть это актуально очень часто. 

И периодически у пациентов находится высокий уровень мутационного бремени - высокий ТМВ (по данным авторов - около 3%). В таких ситуациях очень высок соблазн реализовать попытку иммунотерапии, однако, за ярким светом надежды, излучаемым из ТМВ, можно легко пропустить одну из 7 мутаций, которые, по данным представленной работы, сопряжены с более слабой эффективностью иммунотерапии. И пусть это не поменяет решение о назначении иммунотерапии, но хотя бы поможет понять, “почему в этот раз - то ,су#а, не сработало!”.