Нейроімунні перехресні зв’язки в патофізіології гіпертонічної хвороби

За даними ВООЗ на гіпертонію страждає кожен четвертий чоловік та кожна п’ята жінка. Це є значною проблемою людства не лише через значну поширеність, а ще й через ускладнення, які вона викликає, а саме інфаркт міокарда, інсульт та серцева недостатність. Артеріальна гіпертензія є головним фактором ризику серцево-судинних хвороб, а це причина 10 мільйонів смертей у всьому світі.

Незважаючи на поширеність проблеми, патогенез есенціальної гіпертензії, ще недостатньо вивчений. Він включає складну взаємодію факторів навколишнього середовища, спадковість, спосіб життя та порушення гомеостазу серцево-судинної системи. 

Останні дослідження встановлюють зв’язок ЦНС та імунітету у розвитку АТ.

Мікроглія, кістковий мозок і запалення 

Кілька досліджень показали, що кістковий мозок і мікроглія беруть участь у регуляції АТ. Раніше вважалося, що мікроглія необхідна для підтримки місцевого імунітету. Проте, багато досліджень доводять, що мікроглія відіграє дуже важливу роль у підтримці нейронального гомеостазу в ЦНС і саме вона сприяє взаємодії між ЦНС, кістковим мозком і периферичними тканинами.

Результати останніх досліджень доводять, що активація симпатичної нервової системи індукує екстравазацію гемопоетичних стовбурових клітин і клітин-попередників (HSPC) з кісткового мозку на периферію, де ці клітини можуть диференціюватися в ендотеліальні клітини-попередники (EPC) або запальні клітини. Тому пацієнти з гіпертензією мають дисбаланс у співвідношенні диференціювання клітин-попередників, а саме, переважання пулу запальних клітин.

Декілька факторів, включаючи хронічний психологічний стрес і порушення ЦНС, можуть спонукати запальні клітини кісткового мозку долати гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) досягаючи мозку, де вони перетворюються на мікроглію кістково-мозкового походження.

Новоутворена мікроглія накопичується в мозку локально, вивільняючи прозапальні цитокіни в місці пошкодження (наприклад, у паравентрикулярному ядрі під час хронічного стресу). Запалення в кардіорегуляторних ділянках мозку може призвести до серцево-судинної дисрегуляції та можливого розвитку гіпертонії. 

Порочне коло нейрозапалення

Інші дослідження доводять, що активація мікроглії у вегетативних областях мозку є характерною ознакою нейрозапалення при нейрогенній гіпертензії. Таким чином кістковий мозок сприяє гіпертензії, збільшуючи кількість периферичних запальних клітин та їх екстравазацію в мозок. 

Активація мікроглії в пресимпатичних кардіорегуляторних зонах мозку може передувати збільшенню активації симпатичної НС. Було встановлено, що прогіпертензивні стимули активують як мікроглію, так і специфічні нейрони, що змінюють активність нейронів у гіпоталамусі та стовбурі мозку. Ці реакції центральної нервової системи супроводжуються посиленням симпатичного впливу на периферію. Тобто, симпатична активація викликає екстравазацію запальних клітин і клітин-попередників з кісткового мозку; потім клітини досягають мозку і диференціюються в мікроглію . У той же час гіпертензивні стимули можуть активувати резидентну мікроглію в ЦНС, викликаючи запалення, яке широко поширене в ЦНС. Подальше збільшення виробництва цитокінів як мікроглією, що походить від кісткового мозку, так і активованою резидентами, може ще більше посилити нейрозапалення та створити “порочне коло”.

Імунітет, нейропептиди та інші пептиди

Нейропептиди — це невеликі білкоподібні молекули, що виробляються нейронами. Вони виконують роль спілкування між нейронами.

Імунна система діє через вивільнення цитокінів — невеликих молекул, які беруть участь у передачі клітинних сигналів.

Останні дослідження підтверджують, що нейропептиди та цитокіни можуть не тільки регулювати процеси всередині нервової системи, а й бути координатором між нервовою та імунною системами. Ряд факторів, що це підтверджує: 

1. Цитокіни, як і деякі нейропептиди, можуть перетинати ГЕБ.
2. Повсюдна експресія цитокінів, Нейропептиду Y (NPY) і субстанції P у периферичних органах і в крові разом із їхньою здатністю долати гематоенцефалічний бар’єр.

Кілька досліджень описали роль нейропептидів NPY і субстанції Р, а також кількох цитокінів у моделюванні серцево-судинних процесів, що підтверджує можливу участь цих молекул у виникненні та підтримці гіпертонічного стану.

• Нейропептид Y. NPY синтезується мозком або симпатичними нервами у відповідь на різні стресори і відіграє важливу роль у різноманітних фізіологічних процесах, таких як апетит, накопичення енергії, тривога та біль. Багато досліджень підтверджують, що NPY, ймовірно, також може відігравати роль у фізіології серцево-судинної системи, враховуючи, що NPY є найбільш поширеним нейропептидом, знайденим у серці, і що він вперше був ідентифікований у інтрамуральних симпатичних нервах у тісному зв’язку з міоцитами та коронарними кровоносними судинами. NPY може моделювати артеріальний тиск шляхом прямої індукції вазоконстрикції та через його дію на тиск і мікроглію. NPY пригнічує продукцію цитокінів і оксиду азоту з мікроглії та регулює екстравазацію запальних клітин у мозок, таким чином впливаючи на співвідношення EPC: запальні клітини в кістковому мозку. За останні 30 років кілька досліджень показали, що NPY бере участь у різних серцево-судинних захворюваннях, таких як інфаркт міокарда, серцева недостатність і серцева гіпертрофія. Як імунні клітини, так і ВНС синтезують NPY. Імунні клітини також можуть реагувати на стимуляцію NPY через тканинно-специфічну експресію різних підтипів рецепторів, таких як рецептор NPY типу 1 (NPY1R) і типу 2 (NPY2R)107. Загалом NPY1R має протизапальні властивості, тоді як NPY2R стимулює міграцію та адгезію лейкоцитів. Експериментальні моделі також показали, що NPY відіграє роль у мікрооточенні гемопоетичних стовбурових клітин кісткового мозку.

• Речовина P. Речовина P, інший нейропептид, який бере участь у серцево-судинних процесах, вивільняється закінченнями специфічних сенсорних нервів. Він присутній у головному та спинному мозку та пов’язаний із запальними процесами та болем. Хоча субстанцію P було описано як пептид нейронального походження, дослідження на гризунах показали, що субстанція P також секретується запальними клітинами, такими як макрофаги, еозинофіли, лімфоцити та дендритні клітини, і діє шляхом зв’язування з рецептором субстанції P (SPR), який експресується в різних клітинах організму. Взаємодія між речовиною P і SPR викликає різні відповіді залежно від тканини, що експресує SPR. Ген що кодує субстанцію Р - Тас1, активується в серцевих нейронах щурів у міру підвищення АТ, що призводить до підвищення рівня субстанції Р.

Імунореактивність до субстанції Р спостерігалася в артеріолах людини. Речовина Р, здається, не має прямого впливу на серцевий м’яз, але діє як потужний вазодилататор, викликаючи вазодилатацію та гіпотензивні реакції через активацію SPR у великих артеріальних судинах і вивільнення оксиду азоту з ендотелію. Речовина P викликає місцеву вазодилатацію та змінює проникність судин, посилюючи місцеві імунні реакції, специфічно стимулює хемотаксис лейкоцитів і фібробластів і бере участь у вирішенні запалення та відновленні тканин.

Незважаючи на початковий вазодилататорний ефект, субстанція Р була пов’язана із запаленням і фіброзом у довгостроковій перспективі. Дослідження показало, що речовина P модулює гіпертонічні стани, безпосередньо впливаючи на імунну систему. У щурів субстанція P стимулює запальні клітини виробляти ANGII у серці та викликає підвищення АТ при внутрішньовенному введенні. 

• Ангіотензин. Активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що включає ANGII та рецептор ангіотензину II типу 1 (AT1), може викликати прозапальні реакції макрофагів під час нейрозапалення через регуляцію хемокінів. Було показано, що ANGII збільшує виробництво активних форм кисню та прозапальних цитокінів (IL-1β, IL-6 та TNF), одночасно знижуючи виробництво IL-10. Навпаки, депресорна і захисна частини ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що включає ANG-(1-7) і рецептор Mas, можуть протидіяти деяким ефектам, опосередкованим ANGII-AT1. ANG-(1–7) індукуючи вазодилатацію, натрійурез і діурез, підвищуючи кардіопротекцію, пригнічуючи ангіогенез і ріст клітин, а також протистояти пресорній, проліферативній, профіброзній та протромботичній дії, опосередкованій ANGII. 

Мішенню протизапальної дії ANG-(1–7) є мікрогліальні клітини. ANG-(1–7) викликає значне зниження базальних рівнів експресії мРНК для прозапальних цитокінів IL-1β і TNF і маркера мікроглії–макрофагів αM інтегрину (також відомого як CD11b) та значне підвищення базальних рівнів мРНК для протизапального цитокіна IL-10.

Тобто, активація класичної ренін-ангіотензинової системи пов’язана зі збільшенням вивільнення прозапальних цитокінів і хемокінів, що призводить до старіння клітин, запалення та розвитку аутоімунної дисфункції. І навпаки, рецепторна вісь ACE2–ANG-(1–7)–Mas діє як контррегулятор ефектів класичного ANGII-опосередкованого ефекту.

Роль імунної системи у розвитку артеріальної гіпертензії

При стимуляції симпатичної нервової системи або дії ANGII селезінка та тимус безпосередньо сприяють розвитку гіпертензії, збільшуючи вироблення цитокінів і сприяючи активації Т-клітин. Активовані Т-клітини та цитокіни досягають кровоносних судин і нирок та сприяють гіпертензії, викликаючи звуження судин, пошкодження тканин і збільшення реабсорбції натрію та води. 

Дослідження показали, що селезінка є важливим органом для розвитку гіпертензії. Плацентарний фактор росту селезінки (PlGF) відіграє важливу роль у розвитку гіпертензії. Він активується симпатичними впливами через волокна, що походять від черевного ганглія. PlGF індукує активацію та вихід Т-клітин із резервуару селезінки до кровоносних судин і нирок, де вони сприяють гіпертензії та пошкодженню тканин. Дослідники також надали докази існування специфічної мережі клітин головного мозку, яка створює ритмічні розряди в селезінковому нерві через блукаючий нерв, і припустили, що парасимпатична система активує нейронну стимуляцію селезінки, викликаючи вихід Т-клітин із селезінки під час гіпертонічних викликів. 

Хоча парасимпатична модуляція серцево-судинної системи зазвичай вважається протизапальною, активація Т-лімфоцитів потенціює артеріальну гіпертензію через індукцію активних форм кисню та цитокінів, які згодом впливають на судинну функцію та роботу нирок з натрієм.

Це спостереження демонструє критичну роль імунної системи в перетворенні біологічних сигналів, викликаних підвищенням АТ, у патофізіологічні ефекти. Без активації імунної системи складна мережа, що включає нервову систему, нейропептиди та кістковий мозок, ймовірно, не спричинила б багатьох згубних наслідків, пов’язаних з гіпертонією. 

Гіпертонія та нейрозапалення, пов’язані зі стресом

Нейробіологія стресу складається з імпульсів, які виникають з вищих коркових центрів головного мозку і передаються в гіпоталамус через лімбічну систему, так звану гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь. У цій осі клітини гіпоталамуса, активовані такими медіаторами, як норадреналін, серотонін і ацетилхолін, виробляють кортикотропін-рилізинг-гормон-координатор реакції на стрес, який активує каскад, що виробляє адренокортикотропний гормон. Подальше виробництво кортикостероїдів, глюкагону, гормону росту та катехоламіну симпатичною нервовою системою завершує біохімічний арсенал, який може реагувати на стрес.

Субстанція Р і ренін-ангіотензин-альдостеронова система також беруть участь у стресовій відповіді. В умовах хронічного стресу безперервна активація гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи викликає збільшення стресу та вироблення цитокінів у кровоносних судинах, що може порушити функцію ендотелію та призвести до атеросклерозу та гіпертензії. Дослідження, які повідомляли про клінічні докази зв’язаність запалення з хронічним стресом, описували зв’язок між експресією IL-6, TNF і С-реактивного білка, що викликаний стресом на роботі і вигоранням.

Велику роль у розвитку гіпертонічної хвороби на тлі хронічного стресу, виконує нейрозапалення. Цей процес включає дію CC-хемокінового ліганду 2 (CCL2) на його рецептор CC-хемокіновий рецептор 2 (CCR2). Нейрони в ЦНС виробляють CCL2 і створюють градієнт CCL2, який приваблює клітини кісткового мозку через ГЕБ, за яким потім відбувається трансформація клітин в активовану мікроглію і розвиток запалення.

Дослідження показало, що хронічний психологічний стрес стимулював експресію прозапального хемокіну CCL2 у паравентрикулярному ядрі мишей, знижував експресію ліганду CXC-хемокіну 12 (CXCL12) — імунного медіатора, пов’язаного з гіпертензією — у кістковому мозку, збільшив кількість моноцитів, що експресують CXC-рецептор хемокіну 4 (CXCR4),у периферичному кровообігу та індукував інфільтрацію мікроглії, отриманої з кісткового мозку у паравентрикулярне ядро. 

Ці факти підтверджують, що зміни в психологічному стані можуть глибоко вплинути на синаптичну активність і спровокувати нейрозапальний стан, навіть за відсутності загальновизнаного прогіпертензивного стимулу, що діє як перший тригер. Складність поведінкових та емоційних аспектів людини може бути ще однією частиною патогенезу гіпертонічної хвороби. 

Таким чином, поєднання генетичних факторів разом із факторами навколишнього середовища та психофізіологічними чинниками може бути складним стимулом, що взаємодіє з нейроімунною мережею кісткового мозку та мікроглії.