Нейропсихологические эффекты ТГК

Кружок Пейпеца

"Кто-то недавно про дозозависимость эффектов упоминал. Почему так происходит." , "Ну или что тгк делает с мотивацией в долгосроке", "Или что происходит с памятью во время действия", "Вопрос можно переформулировать “почему постоянное потребление травы влияет на то насколько “благоприятным” должно быть окружение чтоб действия стартовали сами”"

Предисловие Кружка Пейпеца

Раз уж автор вопроса четко обозначил вещество - это значительно сузит мне угол поиска. Дозозависимость ТГК как в узких научных кругах психофармакологов, так и в широких кругах потребителей стала мейнстримом. Данный разброс эффектов можно объяснить невообразимой многонаправленностью функций каннабиноидной системы мозга. Многие до сих пор считают, что эндоканнабиноиды действуют как ретроградные нейромедиаторы, высвобождаясь из постсинапса и действуя на пресинапс. Это настолько оскорбляет каннабиноидную природу, что дальше некуда. На самом деле каннабиноиды действуют во всех направлениях, даже сами на себя - аутокринно. В соответствии с их направленностью рецепторный аппарат тоже делокализован по нашему бренному межушному нейропилю.

ТГК полирецепторный лиганд: парциальный агонист СВ1 и СВ2, позитивный аллостерический модулятор глицинового рецептора, антагонист 5-HT3, GPR18, а также агонист нескольких ванилоидных рецепторов (дальнейшие эффекты ТГК будут объяснены через активацию СВ1, хотя влияние остальных рецепторов нельзя отрицать и игнорировать!). Обращу ваше внимание на то, что эффекты продуктов каннабиса разительно отличаются от синтетических каннабиноидов за счет того, что второй главный фитоканнабиноид - каннабидиол противодействует активации многих клеточных мишеней, тем самым смягчая конечный результат. Однако "защитный" эффект каннабидиола не бесконечен и передозировка хоть и затруднительна, но все таки возможна, по крайней мере на психическом уровне.

Дозозависимость

Тревога. У ТГК есть четкий бифазный эффект в отношении тревоги. В низких дозах он анксиолитичен за счет ингибирования корковых глутаматергических терминалей, в высоких доза анксиогенен за счет ингибирования ГАМКергических терминалей экспрессирующихся по больше части в среднем мозге [1].

Кратковременная и рабочая память. Гиппокамп просто усыпан СВ1 и соответствующими системами ферментов деградации эндоканнабиноидов, это абсолютно логично, что сверхпластичный регион орудует противосудорожной индульгенцией. Такая нейрохимическая база объясняет почему сверхпластичность куда-то девается после очередной вкусной пятки. Собственно долговременная нейроадаптация к ТГК приводит к нарушению рабочей памяти, внимания, вербальному обучению, ментальной гибкости. Несмотря на эти ужастики эффект ТГК на память тоже бифазный, правда для стимуляции нейрогенеза и памяти необходимы очень низкие дозы ТГК, чуть ли не микродозинг. Это связано с тем, что ТГК может ингибировать АХЭ до момента значительной активации СВ1. Учитывая паттерн употребления каннабиса необходимые для поддержания памяти дозы быстро и значительно преодолеваются абсолютно всеми. А вот дальнейшие дозы нарушают холинергическую трансмиссию в коре и лимбике и даже имеют сходную с антагонистами холинорецепторов когнитивную картину [2].

Порог самостимуляции и моторная активность. Аддиктивный потенциал ТГК это крайне горячая тема, слишком уж противоречивые данные. Спойлер: ТГК вызывает и зависимость и аддикцию, однако ему требуется больше времени, чем другим аддиктивным веществам. Животные модели показывают нам, что даже низкие дозы ТГК аддиктивны в тестах CPP(conditioned place preference) и самовведения. Что помогает ТГК оставаться в зоне низкоаддиктивных соединений?! Так это отсутствие выраженного негативного подкрепления на отмене, т.к. ТГК высоколипофилен и его хвост скрывает весь негатив синдрома отмены. В общем, низкие дозы ТГК способны поднять порог самостимуляции и привести к повышению моторной активности, высокие - наоборот. Переводя на общечеловеческий: низкие дозы способны понизить гедонический порог, т.е. сделать вас более "смотивированным" (сразу оговорюсь, что речь идет от т.н. внутренней мотивации, более точно это явление описано в вопросе подписчика) что-либо делать в совокупности с облегчением исполнения моторных программ [3].

Общий комментарий по поводу бифазности эффекта ТГК:

Во-первых, СВ1 рецептор имеет различную чувствительность у различных популяций нейронов, т.е. рецептор то один, а вот реактивность нейронов разная.
Во-вторых, различные популяции нейронов выдают различные сигнальные пути с СВ1 рецептора, поэтому эффект ТГК на разных дозах гетерогенен в отношении клеточного ответа у разных нейронных популяций (ГАМК и глутамат).
В-третьих, ингибирующие терминали экспрессируют в 20 раз больше СВ1 рецепторов по сравнению с активирующими в гиппокампе и коре.
В-четвертых, СВ1 рецептор на глутаматергических нейронах выполняет функцию фазического тормоза "on-demand", в то время как на гамкергических тонического. Это ведущая особенность СВ1, трактующая низкодозовый профит от ТГК - более значительное влияние ТГК оказывает именно на работу глутаматергических синапсов, а затем только гамкегрических, несмотря на разность в плотности рецепторов.

Долгосрочное влияние ТГК на мотивацию

Мотивационный эффект ТГК (каннабиса) достаточно сложно изолировать, поскольку достаточно тяжело найти испытуемых, которые употребляли только каннабис и ничего больше, даже пиво по пятницам. А это очень важно, т.к. сам по себе алкоголь достаточно сильно влияет на мотивационную сферу (см. график мотивационного индекса по самоотчету испытуемых)

Лабораторные измерения мотивации

Сама по себе мотивация, как мы уже определили, тяжело определяема) Соответственно ТГК влияет на различные аспекты мотивации. Текущие исследования подтверждают, что т.н. "амотивационный синдром" может возникнуть у хронического потребителя, правда у небольшой части. Я считаю, что эта небольшая часть страдает психогенной формой депрессии, т.к. составляет ту когорту людей у которых итак есть проблемы в жизни и без каннабиса.

У хронических потребителей может быть снижен уровень синтеза дофамина в стриатуме, который может приводить к снижению чувствительности к подкрепляющим стимулам и амотивации.

Айовинский игровой тест выявил, что хронические потребители проявляют повышенную чувствительность к немедленным наградам, которая может ослабить ингибирующий мотивационный контроль и повысить будущую вероятность рискованного поведения и поведения направленного на подкреплеие [4].

фМРТ демонстрирует, что хронический потребитель марихуаны показывает большую активацию vmPFC и мозжечка в сравнении с контролем в айовинском игровом тесте.

Для изучения мотивации был создан тест с двумя опциями(two-option experimental motivational measure by Cherek et al. (2002)). Участники могли зарабатывать "работая" и зарабатывать, но меньше "не работая". На графиках видно, что хронические потребители быстрее переходили в "нерабочий режим" в 1 и 2 день тестирования, а также заработали больше в "нерабочем режиме" в сравнении с контролем.

Самая изюминка исследований мотивации у хроников это батарея когнитивных тестов с одним нюансом - травокуров стимулировали тем, что объяснили им как этот эксперимент важен в легалайзе и что их результат может привести к тому, что копы их никогда за жопу не смогут схватить :))) Результат изумительный: после мотивационной речи они набирали больше баллов, чем контроль.

Выводы: хроническое потребление ТГК (каннабиса) в долгосрочной перспективе не приводит к развитию амотивационного синдрома. Данные исследований мотивации у хронических потребителей смешанные. Наблюдения за потребителями со сниженной мотивацией имеют природу ко-фаундинга, где реальной причиной амотивации служат социоэкономические условия и уровень образования.

Избранное от Кружка Пейпеца:
https://profofpot.com/ - хороший интернет-ресурс по фармакологии и генетике каннабиноидов.

https://www.rxleaf.com/ - еще один интернет-ресурс по каннабису, более приземленный, более общий.

Hormesis and medicine - фундаментальный разбор фазности кривой доза-эффект в фармакологиии.

Victor R. Preedy Handbook of Cannabis and Related Pathologies: Biology, Pharmacology, Diagnosis, and Treatment

Использованная литература:

Нейропсихологические эффекты ТГК

Предисловие Кружка Пейпеца

Дозозависимость

Долгосрочное влияние ТГК на мотивацию

Report Page