Негерметичность, старение и рак

Оригинал статьи "Leakiness, aging, and cancer".

Тонкий слой фибрина, выстилающий кровеносные сосуды, обеспечивает фильтрующий барьер, который помогает укрепить стенку и предотвращает утечку других белков из сосудов, а также участвует в процессах восстановления при повреждении кровеносного сосуда.Энергетический метаболизм клеток является основой для поддержания барьерных функций. Недостаток энергии приводит к тому, что эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, становятся чрезмерно проницаемыми.

Когда сопротивляемость организма низкая, белки и жиры, которые обычно остаются в кровотоке, могут проникать во внеклеточный матрикс и попадать в клетки, способствуя их стрессу и дезорганизации, а другие материалы могут выходить из клеток и попадать в кровоток.

Одной из простейших демонстраций утечки фибрина является попадание луча света в глаз; присутствие фибрина и других неподходящих молекул рассеивает свет, вызывая "вспышку" в водном отсеке. Альбумин, небольшой белок из крови, часто обнаруживается в моче во время стресса. Последствия такого рода утечки различаются в зависимости от каждого органа.

Фибрин является важной структурной и функциональной частью организма, но когда он выходит из кровотока, он участвует в дегенеративных процессах воспаления, фиброза и образования опухоли. Его фрагменты стимулируют секрецию медиаторов воспаления.

В гормональной среде, в которой преобладает эстроген, легкие стрессы, такие как физическая нагрузка или даже беспокойный сон, позволяют токсинам (а иногда и бактериям) из кишечника попадать в кровоток, запуская сложную цепочку событий, которые создают системное воспалительное состояние. Хотя эти процессы наблюдались во многих простых экспериментах, их последствиями почти всегда пренебрегают, отрицают или объясняют. Включение определенных полиненасыщенных жиров в ткани увеличивает негерметичность кровеносных сосудов и усиливает реакции на стрессы и воспалительные раздражители.

Антиоксиданты, гормон щитовидной железы, прогестерон и противовоспалительные средства, включая глицин или желатин, ниацин и насыщенные жиры, могут предотвратить, а во многих случаях обратить вспять эти дегенеративные воспалительные процессы.

Даже одноклеточный организм должен содержать свои части отдельно друг от друга, а высокодифференцированные многоклеточные организмы имеют множество специальных систем, которые служат для разделения своих частей, поэтому различные ткани и органы могут поддерживать свои различные функции.

Движение веществ из крови в клетку и от клетки к клетке обычно очень жестко контролируется, и когда системы, контролирующие это движение воды и ее растворенных веществ, повреждаются, структура и функции тканей изменяются. Предотвращение чрезмерной негерметичности может защитить от дегенеративных процессов и от самого старения, которое, среди прочего, является состоянием общей негерметичности.

Когда энергия клеток истощается, воде и различным растворенным молекулам разрешается ненадлежащим образом проникать в клетки, выходить из клеток и проходить через клетки или вокруг них. Ослабленные клетки могут даже позволить целым бактериям и подобным частицам легче проникать в кровоток и выходить из него.

Одним из первых исследователей воздействия стресса и переутомления на нервы и другие клетки был А.П. Насонов в первой половине 20 века. А.С. Трошин подробно рассмотрел его работу. Он показал, что в таких разных клетках, как водоросли и нервные клетки, усталость заставляет их усваивать красители, и что красители экструдируются, если клетки способны восстанавливать свою энергию. Когда нервные клетки возбуждаются на долю секунды, они поглощают натрий и кальций, но быстро выводят их из организма. Длительное возбуждение, приводящее к переутомлению, может постепенно нарушать баланс, позволяя большему количеству веществ поступать внутрь и оставаться дольше.

Когда нервы или другие клетки быстро погибают под воздействием тяжелых металлов, таких как осмий, металлы видны в виде слоя на поверхности, который иногда принимают за свидетельство "цитоплазматической мембраны", но если клетки испытывали недостаток кислорода или были повреждены рентгеновскими лучами, металл будет виден в виде серого цвета, равномерно распределенного по клетке. Осаждение металла происходит, когда он вступает в реакцию с электронами. В относительно жизнеспособной клетке тяжелый металл задерживается на поверхности и в основном восстанавливается там, но девитализированная клетка не представляет собой структурного или химического барьера для проникновения металла, и реакционноспособные электроны, по-видимому, равномерно распределены по клетке. Недостаток кислорода, рентгеновское облучение и другие стрессы приводят к тому, что клетка не может использовать электроны для производства энергии, и вместо этого электроны могут разрушительно реагировать со всем, что может быть доступно. В то время как Насонов показал, что красители и даже частицы проникают в энергетически истощенные клетки, более новые методы способны показать, что непроницаемые клетки структурно разрушаются из-за чрезмерного сокращения их белков, возбужденных электронов и свободных радикалов.

В 1970-х годах экспериментаторы обнаружили, что мышцы животных с дефицитом витамина Е высвобождают свои ферменты при промывании в физиологическом растворе легче, чем мышцы животных с избытком витамина Е. Другие эксперименты примерно в то же время показали, что снижение уровня АТФ в мышцах вызывает аналогичную потерю их способности удерживать белки.

За прошедшие годы во многих экспериментах как in vitro, так и in vivo было установлено, что усталость, стресс, старение и воспаление приводят к тому, что клетки теряют свои нормальные компоненты, а также облегчают проникновение инородных веществ.

Примерно в 1970 году, когда я работала над своей диссертацией, исследуя влияние старения на метаболизм матки, я обнаружила, что изменения, происходящие во время старения, были (во всех проверенных мною способах) такими же, как изменения, вызванные рентгеновским облучением, избытком эстрогена, кислородным голоданием, избытком полиненасыщенных жиров и дефицитом витамина Е.

Хотя все, кто работал в лаборатории, были знакомы с внешним видом матки старых хомяков (обычно они большие, жесткие и синеватого цвета), все были удивлены, когда я предположил, что старые матки, по-видимому, функционируют так, как если бы находились под воздействием значительного количества эстрогена. Все были знакомы с доктриной из учебников медицины о том, что "менопауза вызвана дефицитом эстрогена". Гинекологи знают о "признаке Чедвика" у людей, о том факте, что шейка матки становится синей или фиолетовой во время беременности, и все знают, что кровь становится синей, когда она лишена кислорода, поэтому удивительно, что влияние эстрогена на насыщение тканей кислородом не получило широкого признания.

Когда животному дают эстроген, это почти мгновенно вызывает непроницаемость капилляров, позволяя воде выходить из кровотока, и в то же время эстроген заставляет клетки поглощать воду. Оба эти процесса аналогичны ранним последствиям кислородного голодания. При нормальном репродуктивном цикле всплеск эстрогена длится всего несколько часов, и нормальная проницаемость быстро восстанавливается за счет повышения уровня прогестерона. Во время этих кратковременных воздействий эстрогена не происходит массовой утечки сывороточных белков в ткани. Во время эстрогенного воздействия подвергаются воздействию все виды клеток, при этом нарушается возбуждающее равновесие нервных клеток, железистых клеток и клеток иммунной системы, что снижает порог возбуждения или продлевает возбужденное состояние.

Все, что вызывает воспаление, вызывает аналогичную потерю воды из крови, поскольку она поглощается набухающими клетками. Если воспаление становится генерализованным, это вызывает циркуляторный шок, поскольку объема крови становится недостаточно для удовлетворения потребностей организма. Одним из первых наблюдений Ганса Селье о последствиях передозировки эстрогена было то, что она вызывает шок.

Хотя потеря воды приводит к тому, что кровь становится более вязкой под влиянием эстрогена, плазма становится гипотонической, что означает, что она содержит меньше осмотически активных растворенных веществ, чем обычно; часть натрия, который помогает поддерживать осмотический баланс крови, теряется через почки, а часть поглощается эритроцитами и другими клетками. Осмотический дисбаланс крови заставляет клетки тканей поглощать больше воды, способствуя их повышенной возбудимости. Во многих случаях сосудистую негерметичность при воспалении и шоке можно устранить с помощью осмотически активных веществ, таких как растворы крахмала, желатин или концентрированный хлорид натрия.

Задержка воды в тканях, вызванная эстрогеном, гипоксией и стрессом, аналогична набуханию гелей и коллоидов, то есть она регулируется состоянием электронов и противоионов в системе. Возбуждение, усталость или травма могут вызвать сдвиг рН в сторону щелочности, вызывая поглощение воды и набухание.

Синий цвет шейки матки беременной или матки животного, получившего передозировку эстрогена, указывает на недостаточное насыщение тканей кислородом для поддержания их нормального красного цвета, даже несмотря на увеличение притока крови. Некоторые экспериментаторы заметили, что у новорожденных животных иногда наблюдается постуральный рефлекс (лордоз), указывающий на эстрогенное состояние, и что удушье может вызвать тот же рефлекс. Облучение животных рентгеновскими лучами также вызывает весь спектр эстрогенных эффектов.

Одной из особенностей состарившейся матки, которую я изучал, был возрастной пигмент липофусцин, коричневое воскообразное вещество, которое накапливается в старых или подвергшихся стрессу тканях. Длительное применение эстрогена ускоряет образование этого пигмента, который в значительной степени является производным окисленных полиненасыщенных жирных кислот. Повышенное содержание этих жиров в рационе, или дефицит витамина Е, или воздействие ионизирующего излучения, или кислородное голодание также могут ускорить образование возрастного пигмента. Присутствие пигмента усиливает действие эстрогена, поскольку пигмент расходует кислород, функционируя как фермент оксидаза.

Другие тесты, которые я проводила на состарившейся или эстрогенизированной ткани матки, показали, что были активированы несколько окислительных систем; например, ткани показали чрезвычайно высокую активность фермента пероксидазы и очень интенсивное снижение химического красителя (тетразолий / формазан), что указывает на наличие восстановительной и окислительной активности, вызванной радиацией и кислородным голоданием. Эти восстановительные и окислительные процессы включают выработку некоторых свободных радикалов, которые способны случайным образом вступать в реакцию с полиненасыщенными жирными кислотами.

Взаимодействие между эстрогеном и полиненасыщенными жирами в настоящее время все шире признается в качестве важных факторов воспалительных / гиперпроницаемых состояний, которые способствуют развитию заболеваний сердца и кровеносных сосудов, гипертонии, рака, аутоиммунных заболеваний, деменции и других менее распространенных дегенеративных состояний.

Эстроген усиливает перекисное окисление липидов и поддерживает хронически высокий циркулирующий уровень свободных жирных кислот, в основном ПНЖК, активирует фосфолипазы, которые высвобождают арахидоновую кислоту из клеток, что приводит к образованию простагландинов и изопростанов, и увеличивает количество ферментов, которые образуют стимулирующий воспаление фактор активации тромбоцитов (PAF), подавляя ферменты, которые его разрушают, и увеличивает широкий спектр других медиаторов воспаления, интерлейкинов и NF-каппа B.

Утечка ферментов из клеток в кровоток с медицинской точки зрения признается свидетельством повреждения органа , который их теряет. Обычно считается, что различные комбинации ферментов свидетельствуют о сердечном приступе, повреждении скелетных мышц, заболеваниях печени, панкреатите, раке предстательной железы и т.д. Но часто причина утечки остается непонятной. Гипотиреоз, например, вызывает утечку ферментов, возможно, главным образом из печени, но также и из других органов. Избыток эстрогена, интенсивные физические нагрузки, голодание, все, что увеличивает перекисное окисление липидов и выработку свободных радикалов, например, употребление алкоголя, когда ткани содержат полиненасыщенные жиры, может привести к утечке их компонентов из таких органов, как сердце и печень.

Потеря ферментов увеличивает количество энергии, необходимой для поддержания жизни, но это не обязательно изменяет основные функции клетки. (Хотя, когда митохондриальные ферменты просачиваются в цитоплазму, энергетический метаболизм клетки нарушается, по крайней мере временно.) Но поступление каталитических материалов из других тканей изменяет организацию клетки, давая ей противоречивые инструкции. Во многих ситуациях, как продемонстрировали Л.В. Полежаев и В. Филатов, вещества, выделяющиеся во время стресса и дегенерации, служат стимуляцией заживления и регенерации. Но когда ресурсы недоступны для полного восстановления или регенерации, образуется только рубец, или атрофический фиброз, или опухоль.

При сильном стрессе в сердце и других органах, включая предстательную железу, обнаруживаются внутриклеточные отложения фибрина. Дефицит тестостерона вызывает утечку крови из сосудов в предстательную железу. Фибрин способствует росту опухоли, частично выполняя роль матрицы, частично высвобождая стимулирующие пептиды.

Заболевания почек, диабет, токсикоз при беременности и дегенерация сетчатки, вероятно, являются наиболее известными проблемами, связанными с негерметичностью сосудов, но все чаще рак и болезни сердца признаются последствиями длительных нарушений проницаемости. Застойная сердечная недостаточность и легочная гипертензия обычно вызывают утечку жидкости в легкие, а шок любого рода приводит к "намоканию" легких - состоянию, называемому "шоковым поражением легких". Простая гипервентиляция в течение пары минут увеличит утечку крови в легкие; гипервентиляция уменьшает количество углекислого газа и повышает уровень серотонина и гистамина. Гипероксия сама по себе способствует повреждению легких и усугубляет эмфизему, хотя часто можно наблюдать, как пациенты вдыхают кислород с высокой концентрацией. Эмфизема легких (которая может быть вызвана гипотиреозом или гиперэстрогенией и часто может быть вылечена щитовидной железой или прогестероном) и многие другие респираторные проблемы связаны с негерметичностью капилляров. Клетки легких и кишечника способны синтезировать свой собственный фибрин, по-видимому, из-за их особых проблем с предотвращением утечки. Длительное системное воспаление может привести к фиброзу легких, а фиброз увеличивает вероятность развития рака легких.

Воспалительное состояние, вызывающее повышенную проницаемость клеток, очень тесно связано с "гипервентиляцией", потерей слишком большого количества углекислого газа. Высвобождение серотонина во время гипервентиляции - не единственная причина негерметичности сосудов; сам углекислый газ является важным фактором в регулировании состояния клеточных электронов и поддержании целостности клеток. Гипервентиляция, как и переход от окислительной выработки энергии к гликолитической, характерный для эстрогенизированных , подвергшихся стрессу клеток или рака, повышает внутриклеточный рН. В случае тучных клеток повышение щелочности заставляет их выделять гистамин (Alfonso, et al., 2005), но подобный "экзоцитоз, вызванный щелочью", по-видимому, происходит во всех тканях, подверженных стрессу.

Тромбоциты крови, которые становятся недержащими и выделяют серотонин в отсутствие углекислого газа, подвергаются тем же структурным нагрузкам, которые испытывают эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, тучные клетки и все другие клетки при недостатке углекислого газа. Хотя прошло около 70 лет с тех пор, как Янделл Хендерсон дал понять, что дополнительный кислород следует сочетать с углекислым газом, искусственная вентиляция легких в больницах по-прежнему вызывает повреждения легких в результате гипервентиляции, то есть отсутствия углекислого газа. Аналогичное недопонимание биологии было связано с использованием диализа для лечения заболеваний почек. До недавнего времени коммерческие жидкости для диализа содержали ацетат и / или рацемический лактат вместо бикарбоната из-за сложности приготовления растворов бикарбоната, и в результате очень длительный диализ приводил к повреждению мозга и других органов. (Вич и Гитомер, 1988; Вич и Фаулер, 1987.) Было замечено, что диализ увеличивает проницаемость легких Bell, et al., 1988).

Амилоидоз, вызванный хроническим диализом, поражает все органы, но его последствия наиболее известны в головном мозге, сердце, почках и легких. Сывороточный амилоид-А является одним из белков острой фазы, подобно С-реактивному белку (CRP), который вырабатывается в результате воспаления. Эстроген, радиация и другие стрессы повышают уровень этих провоспалительных белков острой фазы и снижают уровень защитного альбумина, который называется "негативным белком острой фазы", поскольку он снижается при повышении уровня других белков острой фазы. Печень является основным источником белков острой фазы, и она постоянно подвергается воздействию токсинов, всасываемых из кишечника; известно, что дезинфекция кишечника ускоряет восстановление после стресса.

Если рассматривать с точки зрения синдрома стрессовой утечки, любая серьезная травма или заболевание повреждает все органы. Выдыхаемое дыхание используется для диагностики воспалительных заболеваний легких, поскольку многие медиаторы воспаления изменчивы, но системные заболевания, такие как рак и артрит, и относительно незначительный стресс можно обнаружить по изменениям химических веществ, содержащихся в дыхании. При большинстве стрессов в дыхании повышается содержание полиненасыщенных жиров и продуктов их распада - альдегидов, простагландинов, изопростанов, углеводородов и свободных радикалов, а также монооксида углерода, оксида азота, нитритов и перекиси водорода. Как пролин, так и глицин (которые являются основными аминокислотами в желатине) очень защищают печень, повышая содержание альбумина и предотвращая окислительное повреждение.

Насыщенные жиры защищают от повреждения свободными радикалами и могут обратить вспять фиброз печени. Гормон щитовидной железы защищает от избытка эстрогена и может предотвратить или обратить вспять фиброз сердца. Антиэстрогены широко эффективны против подтекания сосудов. Щитовидная железа, прогестерон и тестостерон являются одними из наиболее эффективных природных антиэстрогенов, и они являются лечебными при многих состояниях, связанных с негерметичностью сосудов. Прогестерон и прегненолон называют антифиброматическими стероидами, и они используются для лечения многих воспалительных и фиброзных заболеваний, включая рак.

Антисеротониновые препараты все чаще используются для лечения фиброзных заболеваний и других проблем, связанных с негерметичностью сосудов.

Противовоспалительные и антикоагулянтные средства, особенно аспирин и витамин Е, защищают от ускоренного обмена фибриногена / фибрина, вызванного эстрогеном , и различных воспалительных состояний.