Навыдавали тут!

Когда-то я сказала коллегам, что мне для генетического консультирования пригодилась бы еще одна печать. Со штампом «Хороший котик. Отстаньте от котика.» Заботливые коллеги мне ее потом и подарили.

Теперь я регулярно думаю, что мне пригодилась бы еще одна альтернативная печать. Со штампом «Навыдавали тут».

Я про нее думаю, когда попадается очередное заключение с вариантом неопределенной клинической значимости (ВУС), и почему этот ВУС сообщается, я не понимаю.

Нет, есть куча ситуаций, когда ВУС, даже ледащий-завалящий, вполне легитимно вторгается в отчет лаборатории по секвенированию обобщенного экзома. Скажем, у нас есть четкий генетический направительный диагноз, и ВУС в одном из тех генов, где мы ожидаем найти причину. Тут ок. Особенно если есть хоть какой-то шанс этот ВУС проапгрейдить – провести дополнительный исследования, чтобы его значимость оценить точнее. Посмотреть РНК, если есть шанс, что он влияет на сплайсинг, посмотреть, не de novo ли он возник, если пенетрантность полная и наследование доминантное. В конце концов, активность фермента измерить или еще что-то из внятных объективных параметров.

Но иногда, глядя на совершенно безблагодатный ВУС в заключении по неспецифическому направительному диагнозу - например, «запор, хроническая усталость, дисплазия соединительной ткани, хронический боррелиоз и постКОВИД», или в трагическом, но столь же неспецифическом варианте «неонатальная смерть», я прям пытаюсь представить, как заставляли интерпретатора выдать этот вариант.

Что с ним делали? Как его убедили?

«Я все понимаю, но это ВИП клиент. Он далек от генетики. Найдите что-нибудь.»

«Я все понимаю, но ребенок умер. Если мы не найдем хоть какую-то возможную генетическую причину, наших коллег четвертуют».

 «Я все понимаю, но этот пациент уже три лаборатории засудил, наши юристы советуют не создавать конфликт».

 «Я все понимаю, но вы же знаете кто ее муж».

Главное достоинство биоинформатика – стальные яйца.

Вторая ситуация, когда моя рука тянется к этой печати – скрининг на носительство генетических заболеваний для планирующих беременность. Тут, прямо скажем, причины вынесения в заключение всякой ерунды должны быть другие. Уже внутренние. Страх, что мы сейчас что-то не сообщим, а оно на самом деле вредное, и вдруг ребенок родится больной.

Проблема в том, что это совершенно неиллюзорный риск. Но избежать его нельзя никак. Совершенно же ясно, что пустой результат скрининга не гарантирует рождение здорового ребенка. Потому что мозаицизм. Потому что неописанное заболевание. Потому что недостаточно данных для классификации варианта как патогенного.

Еще когда мы беремся за это дело, надо прямо сказать себе и пациенту – что-то мы наверняка упускаем.

Может тут еще проблема с неудачным названием. Обычно скрининг может себе позволить много ложноположительных сигналов, потому что он только формирует группу повышенного риска, и в ней уже проводится более точное исследование, не скрининговое, а диагностическое. И там уже минимальная доля ложноположительных.

Но генетический скрининг в рамках подготовки к беременности не подразумевает никакого второго этапа, уже только диагностику плода или эмбриона. Соответственно, если у нас при анализе данных выкручена на максимум чувствительность в ущерб специфичности, то кто должен осуществить «контроль качества» и сказать, что вот на это мы пренатальную диагностику делать не будем? Врач-генетик по идее. Вот тут-то он к печати и тянется...

Ситуацию осложняет то, что общепринятого стандарта нет (и, боюсь, не может быть) и каждая лаборатория формирует правила сама.

Вот какие риски избыточного сообщения вариантов я считаю важными.

1.     Заболевания (а часто конкретные варианты) с низкой пенетрантностью. Если из 100 носителей варианта 90 здоровы или имеют неинвалидизирующие особенности здоровья, то ради риска в 10% я могу себе представить отбор эмбрионов/аборт. Если из 100 здоровы 97 – риск в 3% мне кажется уже пренебрежимо низким.

Почему? Ведь есть семьи, которые скажут, что им и 3% неприемлемы. Почему не отдать решение семье?

Потому что тогда практически не останется ни «одобренных» младенцев, ни эмбрионов для переноса при ЭКО. Низкорисковые варианты слишком часты, их очень много. Если сообщить такой один (например потому, что его программа для интерпретации данных хорошо распознает и прям под нос интерпретатору подсовывает), а остальные не вынести в заключение – будет ложное впечатление что «мы ну прям все проверили». Если же сообщать их все – у каждого найдется несколько, и ребенку тоже обязательно перейдет.

2.     Заболевания с легким течением, доступной профилактикой или лечением. Синдром Жильбера, бета-талассемия minor, фавизм.

Я, кстати, за то чтобы сообщать человеку и про Жильбера и про фавизм и про все такое, но отдельным заключением. Типа «фан-факты вашего генома», или как это обычно называют «превентивная медицина». Чтоб можно было о чем-то необычном в себе знать, но одновременно чтоб было ясно, что к планированию деторождения эти находки не относятся никак. Логика ровно та же – детей не останется, если по каждой ерунде их абортировать.

3.     Сложнее с возрастом начала. Обычно считается что если болезнь стартует после 18, на нее не надо делать скрининг при планировании беременности. Я бы эту планку мастерской волей сдвинула скорее на 50-60 лет. Но это очень дискуссионная тема, в ней много вкусовщины и мало данных.

Моя позиция растет из опыта консультирования людей, которые сами больны генетическими заболеваниями с началом во взрослом возрасте. Конечно, среди них есть и те, кто при планировании собственных детей не хотят никаких тестов. Я живу с этой болезнью, мне норм, я не буду ничего делать, чтобы снизить вероятность что мой ребенок с ней не столкнется. Но их меньшинство. Чаще все-таки я встречаю позицию «пусть на мне эта ботва закончится».

Но опять же – может я ее встречаю чаще именно потому, что у меня выборка смещенная. К генетику те, кому норм, пойдут с меньшей вероятностью чем те, кому жмет. 

Очень бы хотелось увидеть какие-то исследования на эту тему.

Это то, что «сложное», что надо обсуждать и договариваться о нормах. Но есть и простые случаи, когда вынесение в заключение вариантов является просто грубой ошибкой.

4.     Два гипоморфных варианта (у мамы и папы) типа тех, что связаны с риском TAR, thrombocytopenia-absent radius syndrome. Про которые мы точно знаем что они не дадут в компаунде болезнь. Частый гипоморфный вариант встречается у каждого тридцатого в гетерозиготе, в гомозиготе безвреден. Опасен только если на второй копии гена «настоящая» патогенная мутация, которые к счастью очень редки.

Caveat – а вот такие гипоморфные варианты, которые дадут в компаунде биохимический фенотип, например Дуарте, я бы планирующим сообщала. Чтоб потом, когда неонатальный скрининг возбудится, и придет бумажка что ребенок в группе риска, у мамы молоко не пропало. Тем более что про то, что результат неонатального скрининга это обычно еще вовсе не диагноз, а только повод к дообследованию, никто обычно не предупреждает.

Но опять же – такая полезная дополнительная информация должна быть оформлена отдельным заключением.

5.     Анэуплоидия у одного из родителей. Три Х хромосомы или мозаичная моносомия Х у женщины. Лишняя игрек хромосома у мужчины. Все это для следующего поколения значения не имеет.

Caveat – а вот синдром Клайнфельтера я бы сообщала при планировании, если вдруг папа о нем не знает.

Отдельным заключением.

Его называть «фан-факты вашего генома» не нужно.

6.     Варианты, которые могут быть проявлением CHIP (Clonal hematopoiesis of indeterminate potential, клонального гемопоэза). Если человек здоров и цель обследования – деторождение, то те мозаичные варианты, которые могут быть артефактом кроветворения, не должны в заключение попадать.

Баланс между тем чтобы, с одной стороны, не упустить реальный риск, а с другой - не создать лишней тревожности и дополнительных обследований, поймать очень сложно. И всегда будут семьи и специалисты, которые наш выбор не одобрят и скажут – мало выдаете! много выдаете!

Что помогает? Помогает претестовое консультирование, чтобы по крайней мере у пациентов были грамотно сформированы ожидания от результатов. Очень важно при этом заодно выяснить, что у самих родителей нет моногенных заболеваний! многие скрининговые пайплайны настроены так, что самому родителю диагноз по их результатам поставить нельзя. Например, доминантные редкие варианты в генах болезней с полной пенетрантностью могут быть исключены именно потому, что будущие родители по умолчанию считаются здоровыми. Либо система вообще не смотрит доминантные варианты. А люди иногда потому и хотят сделать скрининг для планирующих, что у них самих что-то не так! Важно им вовремя сказать, что им нужен другой (или дополнительный) анализ.

К каким последствиям приводит выдача «слабых» вариантов клинически?

В наших реалиях это зависит от двух факторов – настойчивости пациентов и грамотности врача на том этапе, куда принесли это заключение.

Например, в семье есть больной ребенок, родители планируют беременность. Обследовали ребенка, выдали слабый ВУС и на него семья хочет делать пренатальную диагностику. Хороший врач не возьмется это делать и спокойно объяснит, что вероятность каузативности, то есть того, что такой генетический вариант является причиной заболевания, составляет ну от силы 30%. Так что, проверяя его пренатально, и принимая решение о прерывании беременности, мы можем вполне здоровому ребенку не дать родиться.

Но семья может проявить настойчивость, сказав, что их устраивает и то, что беременность может быть прерывана зря, и то, что без этого варианта ребенок все равно может оказаться больным. А он может! - ведь истинная причина болезни старшего пока неизвестна, ВУС диагнозом не является.

Не то чтобы так вообще нельзя было делать. Опять же, смотря где. В Германии, например, точно нельзя!

Их либе ясность. Я. Их либе точность. Их бин просить не видеть здесь порочность. (с) ИБ

А вот в Китае, России или другом обществе технооптимистов – может быть и можно...

Но если заниматься такой заведомо «малоточной» пренатальной диагностикой, то лучше делать это в очень раннем сроке, на материале ворсин хориона. До срока 12 недель вообще-то любую беременность можно прервать по желанию женщины.

Вот только редко в это окно успевают... И перебрав несколько клиник, семья может и найдет врача, который либо вообще не разберется, либо согласится с аргументами родителей, и сделает диагностику на не-ранней беременности.

В какой-то части таких случае родятся больные дети. В другой – кто-то настучит что сделали аборт на не-раннем сроке без показаний. Начнутся проверки...

И рано или поздно это приведет к тому, что наступит самое страшное: Формальное Регулирование. Которое всегда тупой предмет.

Чего только не придумывают как внешние контролеры, так и сами медучреждения, чтобы решительно урегулировать вопрос. Чтобы не надо было думать и решать индивидуально.

А давайте вообще ВУСы не выдавать.

Нет, выдавать, но - не всем!

Или давайте выдавать только самые горячие.

Кстати, кто из них горячий, определяется правилами, которые у всех разные, и меняются раз в полгода.

А давайте запретим на ВУСы пренатальное тестирование. А ПГТ разрешим, ведь комок клеток в пробирке не так жалко, как плод в матке, это всего лишь выбор из нескольких эмбрионоа, всех все равно не перенесешь же.

Нет, наоборот, запретим ПГТ, ведь ЭКО это ненатурально, риски и вообще не от бога. А если сами забеременели, то чоуж, придется тестировать, святое дело. Хоть как-то снизим вероятность болезни!

А давайте запретим врачам рассказывать, что это все вообще существует (в некоторых странах это реально так).

А давайте запретим врачам умалчивать о репродуктивных опциях.

(а давайте сделаем горячую линию психологическое поддержки врачей, переехавших из второй страны в первую?)

А, давайте разрешим ПНД/ПГТ только на тяжелых заболевания! Самые тяжелые! Как мы решим какие тяжелые? Ну... А разве это не очевидно? Черт, оказывается всем очевидно, но списки у всех оказались разные.

Может сделаем национальный перечень заболеваний, когда можно? Будем его раз в пятилетку обновлять... Хотя ой, кажется, это так не работает, надо список конкретных генетических вариантов делать, а то гипоморфные пролезут.

Хотите ли вы такое регулирование? Нет, вы его не хотите. Наступит ли оно рано или поздно? Ну конечно наступит. Но пока у нас есть еще возможность думать головой, взвешивать риски и принимать решения.

А то навыдавали тут.