Мультиомиксные технологии в нейробиологии
Начнем с такого расстройства нервной системы, как шизофрения. У пациентов с ней наблюдаются галлюцинации, нарушение когнитивных функций, психоз. Первые симптомы обычно появляются во взрослом возрасте. Известно более 100 геномных локусов, связанных с шизофренией. Полногеномное секвенирование образцов разных пациентов приводит к выявлению всё новых генов, ассоциированных с заболеванием. В сочетании с транскриптомным анализом два источника омиксных данных позволили обнаружить неизвестные ранее изоформы белков. Оказалось, что не только отдельные мутации, но и особенности альтернативного сплайсинга стали причиной возникновения патологических изоформ. Подобные изменения сразу с двух сторон коснулись таких генов, как AS3MT (играет роль в развитии и дифференцировке нейронов), CACNA1C (кодирует субъединицу кальциевого канала, который играет важную роль в развитии дендритов и синаптической пластичности) и NRXN1. Изменения в последовательности последнего гена связаны со многими нарушениями развития нервной системы и психическими расстройствами. Разные изоформы кодируемого NRXN1 белка участвуют в синаптической передаче сигналов между нейронами.
В качестве примера также рассмотрим значение (мульти)омиксных данных в изучении расстройств аутистического спектра (РАС) — наследуемого расстройства нервного развития. У РАС есть множество форм, в разных случаях у пациентов могут развиваться другие патологии нервной системы. Для изучения столь сложной по своей природе патологии, казалось бы, омиксные данные могут сильно помочь. Так, крупномасштабное исследование экзома 35 584 образцов, из которых 11 986 принадлежали пациентам с РАС, привело к обнаружению 53 генов, изменения в которых могут вносить вклад в развитие РАС. Большинство из этих генов участвуют в развитии нейронов, нейронной коммуникации и нейрофизиологии. Некоторые из них особенно активны в возбуждающих и тормозящих нейронах, что подтверждает одну из гипотез происхождения РАС, основанную на дисбалансе активности этих типах нейронов.
В свою очередь, транскриптомный анализ помог определить тысячи некодирующих РНК (нкРНК), регуляция которых нарушена в мозге пациентов с РАС. Данные о нкРНК получены при помощи методов NGS и идентифицируют биомаркеры развития и вероятные терапевтические мишени. Подобный множественный анализ проводит связь между фундаментальной нейробиологией и клиническим применением.
Несмотря на то, что процесс идет и появляются новые атласы, базы данных и всевозможные варианты их объедин ДНК и экспрессия микроРНК.
Помимо этого, исследователи отмечают большую вариабельность (мульти)омиксных данных по полу, расе и другим переменным, однако в большинстве общедоступных баз эта вариабельность не особо отражена. Так, на 2019 год около 78% данных GWAS получены от людей европейского происхождения. Это одна из причин, по которой методы терапии и лекарства, разработанные на базе этих данных, могут не сработать для людей другого происхождения.
Отметим также рост популярности изучения процессов нейробиологии при помощи органоидов. Уже больше десяти лет ученые выращивают в лабораториях мини-мозги из стволовых клеток, моделируют разные условия для изучения механизмов тех или иных патологий. Органоиды — это удобно: сокращается время и стоимость проведения экспериментов. Конечно, у всех подходов есть свои недостатки, но для пополнения мультиомиксных баз данных органоиды — неисчерпаемый источник. Еще больше о мультиомиксах, о том, как изучить опухоль при помощи “омиксов” читайте на сайте.
