Монооксид углерода: Гормон рака?

Когда я поступил в аспирантуру по биологии в Орегонском университете, исследования клеточных «мембран» были процветающим бизнесом, почти таким же прибыльным, как генетика. За несколько лет до этого меня заинтриговало предположение Лайнуса Полинга о том, что анестетики могут действовать, «структурируя» воду в нервных клетках, и, пытаясь понять физиологию слуха, я пришёл к выводу, что идея «единичного разряда» (всё или ничего) в нервной передаче оставляет почти всё необъяснённым. В результате я сосредоточился на организованной внутренней сложности структуры клеток и не нашёл причин полагать, что клетки — это мешочки со случайно действующими ферментами, заключёнными в «удивительную мембрану», которая содержит множество насосов, регулирующих состав заключённой в ней жидкости. Когда люди делали снимки «мембранных пор», я думал, что они также должны объяснить, почему поры такого же размера появляются при замораживании и фотографировании дистиллированной воды с помощью тех же методов. Если эритроцит под микроскопом выглядит как губка, то как гипотетическая мембрана на его поверхности может быть настолько важной? Почему электронно-микроскопистам потребовалось так много времени, чтобы получить изображения мембраны, в то время как их микроскопы позволяли получать чёткие изображения, и почему им потребовалось несколько десятилетий, чтобы решить, какой толщины должны быть эти мембраны? Читая историю теории «плазматической мембраны», я решил, что она почти не имеет отношения к биологии, потому что мёртвые клетки, как в случае с волосами, могут демонстрировать те же ионные градиенты, которые были причиной веры в регуляторную мембрану.

Когда люди слышат слово «клеточная мембрана», многие представляют себе мембрану внутри яичной скорлупы, но стандартная липидная бислойная мембрана, которой уделяется так много внимания, должна вызывать в воображении радужный блеск, который можно увидеть на лужах, когда по поверхности растекается капля масла. Это растекание масла по поверхности воды — именно та физическая модель, которая лежит в основе мембранной теории. Но белки, из которых состоит клетка, обладают высокой способностью связывать жиры — клетка далеко не водная масса, которую, согласно теории, нужно отделять от окружающей среды маслянистой плёнкой.

Когда появились электронные микроскопы, люди ожидали увидеть клеточные мембраны, в существование которых они верили. Но на первых снимках никаких мембран не было видно. После многочисленных попыток были найдены методы, позволяющие создать видимость мембраны на клетках, но более 20 лет микроскописты спорили о толщине мембраны. На снимках были видны мембраны толщиной от 20 до 300 ангстрем. Спустя 30 лет было решено, что их толщина составляет от 60 до 100 ангстрем. Осмий, который является стандартным материалом для получения изображений клеточных мембран, уже использовался в медицине для создания «ложных мембран» на обожжённых или изъязвлённых тканях. Как вы думаете, почему этот материал стали использовать для выявления мембран, которые требовала теория, но не показывали обычные методы?

Я считаю, что жиры играют важную роль в канцерогенезе, но не из-за какой-то теоретической функции мембран. Они выполняют регуляторные функции, и я думаю, что важно не связывать понятие «регуляция» с вводящей в заблуждение идеей «мембран».

Примерно в то же время я прочитал историю генетического мышления и обнаружил, что висманизм, который сформировал основу современного генетического мышления, был нелепо ошибочным. За последние пару поколений техническое определение «гена» незаметно изменилось, но этот термин сохранил свою загадочность, из-за которой люди чувствуют, что они что-то объяснили, когда могут назвать «его ген». Эта загадочность настолько сильна, что принято принимать выводы о «генетической причинно-следственной связи» без обычной статистической поддержки.

В то время, когда я начал изучать биологию в университете, мозг объясняли с точки зрения генов и мембран, делая акцент на мембранах, а рак объясняли генами и мембранами, и доминирующей мыслью было то, что генетический дефект вызывает дефект мембраны, который приводит к аномальному поведению раковых клеток. Для стороннего наблюдателя эта идея звучала так же сомнительно, как и сейчас, но риторика очень важна в науке, и она была убедительной для большинства учёных.

Я слышал, как люди говорят: «Мы не знаем, что вызывает рак, но мы уверены, что это генетическая предрасположенность». Джон Гофман в своей новой книге (1) утверждает, что 75% случаев рака молочной железы вызваны воздействием радиации, и выражает недовольство тем, что многие люди, похоже, забывают, что радиация является важной причиной этого заболевания. Он цитирует заявление из обращения о сборе средств: «Что ещё хуже, даже лучшие врачи не знают, что вызывает рак молочной железы и как его лечить». (Цифра 75% поначалу может показаться высокой, пока вы не осознаете, что с 1970 года заболеваемость раком молочной железы в США удвоилась.)

Сэмюэл Эпштейн говорит, что Национальный институт рака и Американское онкологическое общество безразличны к профилактике рака или не знают о ней. (2) Он ссылается на воздействие "химических и радиоактивных канцерогенов (в частности, крупномасштабных выбросов и разрядов гражданских ядерных реакторов)" в качестве известных причин рака молочной железы и упоминает "эксплуатацию женщин онкологическим учреждением в качестве научных подопытных кроликов, о чем свидетельствуют: их преднамеренное облучение около 300 000 женщин без предупреждения высокодозной маммографией в 1970-х годах; их неспособность признать канцерогенную опасность современной "низкодозной" маммографии .... " Эпштейн также упоминает, что "экзогенные эстрогены усиливают канцерогенные эффекты облучения..."

Таким образом, мы можем опровергнуть популярное утверждение онкологов и сказать, что большинство причин рака молочной железы теперь известны.

С 1950-х годов, когда Гофман работал на правительство и сам был «апологетом радиации», я следил за его работой и восхищался его способностью избавляться от ошибочных взглядов, даже если это стоило ему карьеры. Сейчас он придерживается общепринятого мнения о природе рака: он говорит, что «сейчас считается, что это генетическое заболевание». Считается, что опухоль развивается поэтапно из одной клетки, по мере того как клетка и некоторые из её потомков накапливают набор из нескольких «генетических повреждений».

Я тоже сильно сомневаюсь в этой части общепринятого мнения. Я упоминал некоторые доказательства, опровергающие его, в предыдущем выпуске рассылки. В течение многих лет гистологи, изучающие канцерогенез у животных, наблюдали диффузные изменения в клетках по всей области, подвергшейся облучению или химической обработке, где впоследствии появится рак. Однородность предраковой ткани показывает, что либо «генетическое повреждение» не является случайным, либо оно уже инвазивно, хотя ещё и не является раковым. Если мы хотим сделать акцент на «генах», мы можем сказать, что некоторые гены очень восприимчивы к мутациям и что, как только появляется масса предраковых мутировавших клеток, в них, скорее всего, произойдут другие мутации, «переводящие» их из предракового состояния в раковое. Но отличительной особенностью генетических мутаций, на которой настаивают генетики, является то, что они отличаются от физиологических изменений своей случайностью. Сама идея «продвижения», которая сейчас является общепринятой частью доктрины, противоречит традиционному представлению о том, что такое мутация. Этот вопрос неоднократно поднимался в связи с идеями о гене рака, вирусе рака или вирусном гене рака: ген (или вирус) «активируется канцерогенами или радиацией», что означает, что что-то — например, радиация, химические вещества или гормоны — вызывает рак, а ген рака не может ничего объяснить.

На самом деле, хорошо известные «промоторы» опухолей, такие как эстроген (3) и ненасыщенные жирные кислоты, в ходе экспериментов оказались фундаментальными канцерогенами, а также промоторами. Эфиры форбола, известные как экспериментальные промоторы опухолей, активируют определённую клеточную систему, которая также активируется ненасыщенными жирными кислотами и различными гормонами. Ненасыщенные жирные кислоты в настоящее время чётко идентифицированы как «мишень» для ультрафиолетового излучения, повреждающего клетки кожи, и всё чаще обнаруживается, что они участвуют в токсических повреждениях и стрессовых повреждениях. Радиация, поглощённая в любой точке клетки, может запустить цепную реакцию перекисного окисления, вызывая обширные повреждения, в том числе инактивацию важных ферментов, в том числе известных как «мембранные насосы.» (4) Эти же цепные реакции могут вызывать разрывы в цепи ДНК, приводя к мутациям, но это отдельный вопрос. Если антиоксидантная защита и энергетические запасы клетки истощены, то необратимые повреждения весьма вероятны. Люди, которые считают, что клетка — это «по сути, её гены», отрицают, что низкоуровневое излучение вызывает рак, потому что они думают о прямом взаимодействии между лучами и генами. Несмотря на то, что большая часть доказательств была намеренно сокрыта и «потеряна» правительством США, теперь совершенно ясно, что низкие дозы радиации являются канцерогенными.

Причина, по которой люди хотят сказать, что рак «генетически обусловлен», заключается в том, что раковые клетки обладают стабильной идентичностью, которая сохраняется по мере их размножения. Они, в отличие от клеток, из которых они произошли, бессмертны в том смысле, что продолжают делиться и ни во что не превращаются. Говорят, что это «дедифференцированные» клетки, которые больше похожи на клетки эмбриона, чем на клетки ткани, в которой они растут.

Если бы раковые клетки могли превращаться в клетки, из которых они произошли, они были бы такими же, как и любые другие клетки в процессе восстановления тканей. Клетки, которые мы называем раковыми, каким-то образом стабилизируются в относительно недифференцированном состоянии, они наследуют это состояние от предшествующих им клеток. Разумно предположить, что гены могут иметь какое-то отношение к тому, что клетки застревают в состоянии недифференцированного роста.

Но существует множество ситуаций, в которых сформировавшиеся недифференцированные раковые клетки дифференцировались в лабораторных условиях. Это доказывает, что в таких случаях рак не был вызван генетически, поскольку условия не отменяли мутацию. Например, клетки лейкемии дифференцировались после обработки диметилсульфоксидом или диметилформамидом для хранения при низких температурах. Клетки меланомы перешли в более дифференцированную форму под воздействием офиллина и тестостерона. В одном очень интересном эксперименте клетки злокачественной опухоли были объединены с клетками эмбриона, и из смешанных клеток выросло взрослое животное, которое представляло собой мозаику, демонстрирующую наследование от четырёх родителей. То есть раковые клетки были так же хороши, как и здоровые эмбриональные клетки, и им просто нужна была подходящая среда для созревания.

Итак, мне кажется, что настоящий вопрос заключается в следующем: «Что может привести к стабилизации клеток в недифференцированном состоянии, но при этом позволять при определённых условиях периодически восстанавливать зрелое состояние?»

Некоторые из самых ранних исследований рака показали, что опухолевые клетки могут успешно приживаться у одних организмов-хозяев, но не у других. Это заставило многих задуматься о различных факторах, которые могут делать одних людей устойчивыми к раку, а других — восприимчивыми. Было обнаружено, что иммунная система и гормоны сложным образом влияют на восприимчивость. Некоторым людям пришло в голову, что сам рак может вырабатывать особый гормон, который влияет на организм-хозяина таким образом, что опухоль продолжает расти.

Когда экстракты раковых клеток вводили здоровым животным, некоторые из них заболевали и были склонны к развитию рака. Несколько направлений исследований привели к убеждению, что пирролы и порфирины, связанные с гемом (железосвязывающим пигментом в гемоглобине и различных окислительных ферментах), могут быть «гормонами рака», но эта идея не получила распространения.

Я изготовил экстракты из тканей старой матки, полагая, что они могут содержать эстроген, и обнаружил, что при введении их хомяку они вызывают секрецию порфирина из глаз животного. Это заставило меня заинтересоваться гормональным значением порфиринового пигмента, который, как известно, связан с избытком эстрогена и предрасположенностью к раку. (5, 6)

Две самые загадочные особенности рака — это его дыхательный дефект, выявленный Отто Варбургом, при котором он преобразует глюкозу в молочную кислоту даже в присутствии кислорода, и его устойчивость к перекисному окислению липидов. Перекисное окисление липидов тесно связано с контролем деления клеток и старением, а также с восприимчивостью клеток к уничтожению иммунной системой, поэтому антиоксидантная способность рака, по-видимому, тесно связана с его «бессмертной» природой. Известно, что железо (как свободное, так и связанное с гистидином) катализирует перекисное окисление липидов, но его присутствие в раковых клетках просто поддерживает их рост, а не вызывает перекисное окисление.

Варбург обнаружил, что свет высвобождает угарный газ и цианид из дыхательных пигментов. Пытаясь понять, как свет влияет на дыхание, я предположил, что он может высвобождать эти или другие токсины, которые связываются с дыхательными ферментами и подавляют их. Раковые клетки не способны выводить цианид из организма, поэтому казалось возможным, что цианид может способствовать нарушению дыхания при раке; бактерии в кишечнике могут вырабатывать небольшое количество цианида.

Но угарный газ всегда вырабатывается в организме с помощью фермента гемоксигеназы, который участвует в расщеплении гемоглобина. Угарный газ, связываясь с гемовым железом, ингибирует перекисное окисление липидов (7), а также дыхательные пигменты в митохондриях.

Варбург заметил, что если лишить растущие клетки кислорода, то некоторые из них превратятся в раковые.

Всё, что вызывает кислородное голодание, стимулирует образование гема. (8)

Если в раковых клетках происходит распад гема, то есть если в них можно обнаружить гем-оксидазу, то существуют условия для стабильного, наследуемого, но негенетического состояния, которое в результате образования угарного газа при метаболизме гема сочетает в себе нарушение дыхания с устойчивостью к перекисному окислению липидов. Гемоксигеназа индуцируется различными стрессами, особенно окислительным стрессом (9, 10), и, как известно, присутствует по крайней мере в некоторых видах рака (11). Я думаю, что это универсальный признак рака.

Гемоглобин может действовать как системный токсин, если он в избытке вырабатывается в раковых клетках, поскольку он метаболизируется в печени, где образуется аномально большое количество угарного газа. Нарушения в работе печени уже давно считаются важным признаком рака.

А угарный газ, вырабатываемый большой опухолью, определённо является системным токсином. Он также может быть причиной «региональной раковой интоксикации», которая, как сообщается, возникает в области непосредственно вокруг опухоли, где нормальные клетки, по-видимому, изменяются под воздействием рака, как если бы он был индуктором. Генетические догматики всегда отвергали эти наблюдения.

Связь между эстрогеном и порфирином (которая наблюдается при некоторых видах порфирии) и их связь с предрасположенностью к раку, вероятно, являются следствием того, что эстроген препятствует насыщению крови кислородом, что приводит к чрезмерной выработке гема в различных тканях. В настоящее время доступен чувствительный прибор, который может измерять содержание угарного газа в выдыхаемом воздухе; он может стать важным диагностическим инструментом.

Помимо использования света для удаления токсинов из группы гема, вероятно, существуют различные способы прямого подавления образования гема. Например, этиловый спирт подавляет образование гема (12) («безгемовый» кольцевидный сидеробласт часто считается признаком алкоголизма). Во многих отношениях алкоголь превосходит морфин в борьбе с болью у онкологических больных, и если окажется, что угарный газ, образующийся при распаде гема, является фактором, влияющим на устойчивость рака к лечению, то алкоголь может стать важным фактором в профилактике или лечении рака. Необходимо использовать высокоочищенную водку, не содержащую эстроген и другие канцерогены. За исключением рака кишечника и печени, алкоголь следует принимать трансдермально или внутривенно. Для поддержания окислительного метаболизма можно использовать противовоспалительные и антигистаминные препараты, магний, прогестерон, прегненолон и другие вещества.

Материал, используемый для синтеза гема, отвлекается от производства энергии. Бесполезное производство гема может способствовать истощению организма из-за рака.

Хотя выработка монооксида углерода раковыми клетками покажется генетическим догматикам просто второстепенной особенностью, я думаю, что это дает возможность объединить взгляды на рак, объясняя как его системные эффекты (например, подавление иммунитета, истощение и активацию надпочечников), так и его клеточные особенности, включая дефект дыхания, дедифференцировку, устойчивость к уничтожению перекисным окислением липидов и - в некотором смысле, самую важную особенность - его стабильность, которая заставила так много людей называть его "генетическим заболеванием". Метаболический стресс действительно вызывает хромосомные повреждения и мутации, но без внутренней устойчивости к перекисному окислению липидов эти дефекты привели бы к гибели клеток.