Множественная миелома для самых маленьких

Автор: Александра Струнина
Редактор: Анастасия Иштокина, Андрей Исаев-Апостолов
Фактчекер: Ирина Горган
Администратор: Анастасия Казанцева
Верстка: Александра Струнина

Когда начинаешь знакомиться с онкогематологией, не покидает ощущение, что ты смотришь в огромный колодец, где дна не то что не видно, его вообще не существует. Сегодня мы хотим начать заглядывать туда хотя бы без страха, с любопытством и отчаянным желанием понять, что к чему. Именно поэтому эта рубрика для самых маленьких: для тех, кто начинает свой путь в гематологии, кто хочет заглянуть за эту красную штору, и узнать, что происходит в этой кровавой специальности. 

Первым заболеванием, которое мы рассмотрим, будет множественная миелома. Это страшное и грозное заболевание вводит пациентов и врачей других специальностей в замешательство, провоцируя вопрос “это что вообще такое?”.

Это что вообще такое?

Как ёмко сообщают нам клинические рекомендации,

Для осознания и понимания давайте вспомним путь дифференцировки гемопоэтических клеток.

Нас интересуют B-лимфоциты, а вернее то, что они могут дифференцироваться до плазматических клеток. В норме в костном мозге молодые В-клетки переходят в наивные В-клетки, после чего, циркулируя в крови, оседают в лимфатических узлах. В нужный момент при встрече с антигеном они и дифференцируются в мозговом веществе этих самых лимфатических узлов до плазматических клеток, которые в свою очередь производят иммуноглобулин. 

Так вот, при множественной миеломе в результате длительной серии генетических событий формируется патологический клон В-клеток. Несмотря на то, что клональные В-лимфоциты способны к дифференцировке до плазматических клеток, они продуцируют нефункциональный иммуноглобулин (чаще IgG, но бывает и IgA, а может и никакой вовсе), который образуется в огромном количестве, обнаруживается в сыворотке крови и моче, а также вызывает повреждения органов и систем, о которых мы скажем чуть позже.

Еще нам пригодится вспомнить строение иммуноглобулина. Молекулы иммуноглобулина состоят из двух идентичных тяжелых (Н) и двух идентичных легких (L) цепей, которые соединены между собой дисульфидными связями. Легкие (L-цепи) представлены двумя типами: лямбда (λ) и каппа (κ), а тяжелые (Н-цепи) – пятью: альфа (α), мю (μ), гамма (γ), дельта (δ) и эпсилон (ε) – они определяют класс иммуноглобулинов – А, М, G, Д, Е.

И последнее (я обещаю) теоретическое понятие для лучшего понимания ситуации:

белок Бенс-Джонса – это группа моноклональных свободных легких цепей иммуноглобулинов, которые могут быть определены в моче или в крови.

Одним глазком заглянем на молекулярный уровень 

Хотя множественная миелома считается единым заболеванием, на самом деле это совокупность нескольких цитогенетически отличных злокачественных новообразований плазматических клеток. 

Согласно исследованиям костного мозга методом флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH), примерно 40% случаев множественной миеломы характеризуется наличием трисомий в опухолевых плазматических клетках (гипердиплоидная множественная миелома), в то время как большинство остальных имеют транслокацию с участием локуса тяжелой цепи иммуноглобулина (IgH) на хромосоме 14q32 (множественная миелома с транслокацией IgH).

У небольшой части пациентов наблюдаются как трисомии, так и транслокации IgH. Трисомии и транслокации IgH считаются первичными цитогенетическими аномалиями. Кроме того, в ходе развития множественной миеломы возникают другие цитогенетические изменения, называемые вторичными цитогенетическими аномалиями, в том числе gain(1q), del(1p), del(17p), del(13) и вторичные транслокации с участием MYC. Как первичные, так и вторичные цитогенетические аномалии могут влиять на течение заболевания, реакцию на терапию и прогноз. Важно отметить, что интерпретация и влияние цитогенетических аномалий при множественной миеломе различаются в зависимости от фазы заболевания, на которой они были обнаружены.

Исследования показывают, что при миеломе у пациентов обнаруживается более 400 канонических соматических мутаций, и наиболее часто мутировавшие гены включают гены тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов, NRAS, KRAS и BRAF.

У этого всего есть еще и фазы?

Да, есть.

Развитию множественной миеломы обычно предшествует MGUS – предраковое состояние, возникающее, когда плазматические клетки подвергаются мутациям, восстанавливающим их способность к пролиферации. Со временем MGUS может развиться в тлеющую (бессимптомную) множественную миелому (SMM), которая прогрессирует в множественную миелому. В редких случаях множественная миелома может развиться в плазматический лейкоз (PCL) – состояние, при котором злокачественные плазматические клетки больше не зависят от ниши костного мозга и циркулируют в периферической крови. 

Для характеристики критериев каждой фазы введем понятия «М-протеин» и «М-градиент»:

М-протеин – это моноклональный иммуноглобулин, который определяется в сыворотке крови и/или моче при моноклональных гаммапатиях. 

М-градиент – узкая, четко очерченная полоса на электрофореграмме М-протеина.

Критерии постановки диагноза:

1. MGUS (необходимы все 3 критерия):

- парапротеин в сыворотке (не IgM <30 г:л);

- клональные плазматические клетки в костном мозге <10%;

- отсутствие поражения органов и систем.

Прогрессирует во множественную миелому у 1% людей

2. Тлеющая плазматическая миелома (SMM) (необходимы оба критерия):

- парапротеин в сыворотке (IgG или IgA)  >30 г/л или >500 мг/дл за 24 часа в моче и/или клональные плазматические клетки в костном мозге 10-60%.

- Отсутствие органных повреждений (CRAB – см. симптоматическую ММ), в том числе отсутствие признаков поражения костей (что подтверждено данными МРТ или ПЭТ/КТ или спиральной компьютерной томографии костей в низкодозовом режиме) и отсутствие амилоидоза.

*Если парапротеин сыворотки >20 г/л; соотношение вовлеченных и невовлеченных легких цепей в сыворотке >20; плазматические клетки в костном мозге >20% – ЭТО МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА.

10% шанса в первый год риск перехода в множественную миелому, 3% в последующие 5 лет.

3. Множественная миелома:

Присутствие в костном мозге ≥10% клональных плазматических клеток или наличие подтвержденной биопсией костной/экстрамедуллярной плазмоцитомы и 1 или несколько обозначенных ниже симптомов, обусловленных множественной миеломой. Здесь хорошо ассоциировать симптомокомплекс с мнемоникой CRAB:

а) С (calcemia) гиперкальциемия: уровень кальция в сыворотке крови >11,5 мг/дл (>2,75 ммоль/л);

б) R (Renal insufficiency) дисфункция почек: уровень креатинина в сыворотке крови >2 мг/дл (>173 мкмоль/л), клиренс креатинина <40 мл/мин;

в) A (Anemia) анемия: нормохромная нормоцитарная, уровень гемоглобина на 2 г/дл (20 г/л) меньше нижней границы нормы или <10 г/дл (<100 г/л);

г) B (Bone lesions)  1 или более остеолитических очагов, в том числе подтвержденных данными рентгенографии костей, спиральной компьютерной томографии или ПЭТ/КТ;

д) количество клональных плазмоцитов в костном мозге >60%;

е) ненормальное соотношение свободных легких цепей (белок Бенс-Джонса): ≥100 мг/л или ≤0,01;

ж) более 1 очага поражения  костного мозга, выявленного при МРТ костей.

4. Плазмоклеточная лейкемия:

- соответствие критериям множественной миеломы;

- >5% (>2 тыс) плазматических клеток в периферической крови.

4% пациентов с множественной миеломой переходят на эту стадию.

5. Помимо этих фаз, есть другие разновидности, относящиеся к понятию Plasma Cell Disorders:

• Для несекретирующей миеломы характерно выявление в пунктате костного мозга ≥10% плазматических клеток, а также признаков CRAB-синдрома. Моноклонального протеина нет ни в сыворотке крови, ни в моче, что подтверждают результаты иммунофиксации. Увеличение свободных легких цепей отмечается у 2/3 пациентов с несекретирующей множественной миеломой.
• Солитарная плазмоцитома

- гистологически подтвержденный солидный очаг в кости или мягких тканях с клональными плазматическими клетками;

- отсутствие клональных плазматических клеток в костном мозге;

- отсутствие поражение костей скелета;

- отсутствие поражение органов и систем.

• Солитарная плазмоцитома + минимальное вовлечение костного мозга:

- всё, как в солитарной плазмоцитоме;

- клональные плазматические клетки в костном мозге <10%.

• MGUS, секретирующая легкие цепи.

И другие, которые не относятся непосредственно к сегодняшней теме.

Как поставить диагноз?

Глобально для лечения нам необходима шкала mSMART  (Mayo Stratification for Myeloma And Risk-adapted Therapy) (у которой появилась аж 4-я версия):

Классификация определяет риск множественной миеломы и дальнейший план терапевтических действий. На просторах UpToDate можно отыскать даже такую схему последовательных решений в лечении в зависимости от результатов FISH исследования:

Для постановки диагноза множественной миеломы используются и другие классификации. А сейчас следите за руками:

• В 1975 году была предложена система стадирования по B. Durie и S. Salmon, которая оценивает клеточную массу и, учитывая совокупность признаков, распределяет заболевание по трем стадиям:

К ней еще добавили подстадию по оценке функции почек:

А − нормальная (креатинин сыворотки <170 мкмоль/л или 2 г/дл).

В − сниженная (креатинин сыворотки ≥170 мкмоль/л или 2 г/дл).

• Через время классификацию пересматривают на новую, улучшенную версию. Так появляется на свет международная система стадирования или International Staging System – ISS:

• В 2014 году стало понятно, что ISS недостаточно для полной оценки заболевания, поэтому на ее основе появилась пересмотренная международная система стадирования или R-ISS (Revised International Staging System), которую дополнили новыми критериями:

У вас, наверное, появился резонный вопрос: зачем нам нужно знать всю историю изменения классификации множественной миеломы? А все для того чтобы поставить диагноз, ведь во многих больницах (по крайней мере в России) в формулировке участвуют все три набора, как бы странно (или, наоборот, оптимально) это ни было. 

Пару слов о клинических проявлениях

Расскажу о клинических проявлениях максимально кратко. Для лучшего представления приведу малюсенький патогенез почти к каждому пункту. Есть классный и более развернутый материал, кто хочет с головой нырнуть в море CRAB-симптомов и других проявлений.

Проявления заболевания можно разделить на 2 группы:

1. обусловленные инфильтрацией опухолевыми плазмоцитами: 

• Боли в костях (остеодеструкция). 

Патогенез: пролиферация опухолевых плазмоцитов, синтезирующих остеокласт-активизирующий фактор, в состав которого входят ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО. Этот патофизиологический механизм приводит к повышению активности остеокластов, резорбции костного вещества, остеопорозу, литическим очагам.

• Анемический синдром. 

Патогенез: сужение плацдарма нормального кроветворения и снижение содержания ЭПО в крови.

• Инфекционные осложнения.

Патогенез: функциональные дефекты иммунной системы.

• Повышенный уровень кальция (слабость, полиурия, полидипсия, никтурия, потеря аппетита, сухость во рту, тошнота и рвота, запоры, симптомы нарушения ЦНС). Патогенез: усиленная резорбция костной ткани. 

2. обусловленные воздействием миеломного парапротеина:

• гипервискозный синдром (повышенная вязкость крови – геморрагический синдром (как ни странно!), диплопия, изменения сосудов сетчатки, головная боль, головокружения, кома, судороги);
• полинейропатия;
• симптомы, обусловленные почечной недостаточностью (полидипсия, полиурия, отеки) (патогенез ПН: фильтрация легких цепей Ig через гломерулярный фильтр; накопление в эндолизосомальной системе → образование гиалиновых включений → дегенерация клеток → нарушение функции проксимальных канальцев);
• криоглобулинемия: симптомы нарушения микроциркуляции в капиллярах кожи: феномен Рейно, некроз кончика носа, ушей, пальцев рук и ног, акроцианоз, язвы, волдыри;
• амилоидоз.

Как же всё это лечить?

Лечение различается для кандитатов на аутологичную трансплантацию стволовых клеток и “не кандидатов”, а также зависит от риска множественной миеломы: как уже упоминалось выше, для выбора тактики лечения необходимо следовать шкале mSMART. 

Осветим, кто такие не кандидаты на ауто-ТГСК:

- старше 65 лет;

- младше 65 лет, но имеющие значительные сопутствующие заболевания, не позволяющие выполнить высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с ауто-ТГСК (часть физически сохранных пациентов без выраженных сопутствующих 65-75 лет могут перенести ауто-ТГСК с редуцированной интенсивностью ВДХТ, когда доза мелфалана уменьшена до 100-140 мг/м2).

Что же касается выбора тактики для каждой группы, можно заглянуть сюда и выбрать наиболее подходящий в той или иной ситуации. 

В данном материале целесообразно разобрать группы лекарственных средств без углубления в схемы лечения, чтобы понимать, чем же всё-таки лечат эту хворь.

Иммуномодулирующие препараты (производные талидомида): 

талидомид, леналидомид, помалидомид. 

Связываются с белком цереблоном, активируют его Е3-лигазную активность, что запускает убиквитинзависимую деградацию специфических для ММ транскриптов из семейства Ikaros и родственных белков, играющих ключевые роли в развитии и дифференцировке клеток.

Ингибиторы активности 26S-протеасомы: 

бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб.

Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков, поддерживая внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи внутриклеточного сигнала.

Моноклональные антитела: 

элотузумаб – против белка SLAMF7;

даратумумаб;

изатуксимаб (относительная альтернатива дара) – анти-CD38;

белатумумаб мофатадин – лекарственный конъюгат.

CAR-T, направленные на BCMA-рецептор: идекаптаген, цилтакаптаген.

Сопроводительная терапия

Можно заглянуть сюда, также кликабельны ссылки для некоторых повреждений. Очень кратко про план решения основных проблем, которые пытаются купировать у больных с множественной миеломой:

1. Остеолиз и патологические переломы: 

для профилактики остеодеструкции – бисфосфонаты (памидроновая кислота, ибандронат), деносумаб.

• Бисфосфонаты связываются с минеральной фракцией костного вещества и ослабляют процесс остеодеструкции, а также способствуют апоптозу малигнизированных плазмоцитов.
• Деносумаб – моноклональное антитело (IgG2) – обладает высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора NF-каппа B и препятствует активации единственного лиганда рецептора NF-каппа B, расположенного на поверхности остеокласта и их предшественников.

Коррекция компрессионных переломов: вертебропластика и кифопластика (уменьшают боль).

2. Боль: назначение опиоидных и неопиоидных анальгетиков.

3. Гиперкальциемия: немедленное начало химиотерапии, назначение бисфосфонатов, стероидов, форсированный диурез.

4. Инфекционные осложнения: иммуноглобулины ежемесячно, Ко-тримоксазол.

5. Анемия: назначение эритропоэтина, гемотрансфузии.

6. Синдром повышенной вязкости: плазмаферез

7. Почечная недостаточность: химиотерапия+глюкокортикостероиды, гемодиализ.

Множественная миелома – это агрессивное заболевание, которое до сих пор оставляет множество вопросов у врачей и пациентов. Цель здесь и сейчас – ознакомить и немного погрузить вас в бескрайний мир онкогематологии, показать, с чем приходится бороться гематологам практически каждый день. 

Теперь у вас, я надеюсь, есть базовое представление, что за зверь кроется за кодом МКБ С90.0 и как его пытаются усмирить.

Выводы

1. Множественная миелома, или плазмоклеточная миелома – это В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин.
2. Множественная миелома – это совокупность нескольких цитогенетически отличных злокачественных новообразований плазматических клеток. 
3. Есть несколько фаз множественной миеломы. Для активной стадии характерен симптомокомплекс CRAB, который включает в себя гиперкальциемию, дисфункцию почек, анемию, остеолитические очаги.
4. Выбор лечения осуществляется по классификационной шкале mSMART.