Митохондрии и смертность

Оригинал статьи "Mitonchondria and mortality".

Диета, физические упражнения и лекарства, повреждающие или восстанавливающие дыхательный метаболизм

ОСНОВНЫЕ ИДЕИ И КОНТЕКСТЫ

Молочная кислота и углекислый газ оказывают противоположное действие.

Интенсивные физические нагрузки повреждают клетки таким образом, что кумулятивно ухудшают метаболизм. Существуют четкие доказательства того, что гликолиз, продуцирующий молочную кислоту из глюкозы, оказывает токсическое действие, подавляя дыхание и убивая клетки. В течение пяти минут физические упражнения снижают активность ферментов, окисляющих глюкозу. Диабет, болезнь Альцгеймера и общее старение связаны с повышенной выработкой молочной кислоты и накоплением метаболических (митохондриальных) повреждений.

Продукты гликолиза, молочная и пировиноградная кислоты, подавляют окисление глюкозы.

 Адаптация к гипоксии или повышенному содержанию углекислого газа ограничивает образование молочной кислоты. Мышцы на 50% эффективнее в адаптированном состоянии; глюкоза, которая при окислении образует больше углекислого газа, чем жир, метаболизируется эффективнее, чем жиры, и требует меньше кислорода.

Лактоацидоз, подавляя окисление глюкозы, увеличивает окисление жиров, еще больше подавляя окисление глюкозы.

Эстроген вреден для митохондрий, прогестерон полезен.

Защитные и восстанавливающие эффекты прогестерона для мозга связаны с действием митохондрий.

Гормон щитовидной железы, пальмитиновая кислота и свет активируют важнейший дыхательный фермент, подавляя образование молочной кислоты. Пальмитиновая кислота содержится в кокосовом масле и естественным образом образуется в тканях животных. Ненасыщенные масла оказывают противоположный эффект.

Сердечную недостаточность, шок и другие проблемы, связанные с избытком молочной кислоты, можно "успешно" лечить, отравляя гликолиз дихлоруксусной кислотой, уменьшая выработку молочной кислоты, увеличивая окисление глюкозы и увеличивая концентрацию АТФ в клетках. То же самое делают щитовидная железа, витамин В1, биотин и др.

НЕКОТОРЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Гликолиз: Превращение глюкозы в молочную кислоту, обеспечивающее некоторое количество полезной энергии, но во много раз меньшее, чем обеспечивает окисление.

Молочная кислота, вырабатываемая путем расщепления глюкозы до пировиноградной кислоты с последующим ее восстановлением, связана с поглощением кальция и выработкой оксида азота, истощает энергию, способствуя гибели клеток.

Эффект Крэбтри: Подавление клеточного дыхания избытком глюкозы; избыток глюкозы способствует усвоению кальция клетками.

Эффект Пастера: Ингибирование гликолиза (ферментации) кислородом.

Эффект Рэндла: Ингибирование окисления глюкозы избытком жирных кислот. Это снижает эффективность метаболизма. Эстроген способствует этому эффекту.

 Лактатный раствор Рингера: Солевой раствор, который использовался для увеличения объема крови при лечении шока; лактат, по-видимому, был выбран в качестве буфера вместо бикарбоната, скорее из соображений удобства, чем физиологии. Этот раствор токсичен, отчасти потому, что он содержит форму лактата, вырабатываемую бактериями, но наш собственный лактат в более высоких концентрациях оказывает такое же токсическое действие, повреждая митохондрии,

Эстрогенные фитотоксины повреждают митохондрии, убивают клетки мозга; тофу связан с деменцией.

===============

Прочитав публикации Варбурга в конце 1960-х- начале 70-х годов и проведя собственное исследование тканевого дыхания, я убедился, что Warbug был на правильном пути, рассматривая митохондриальное дыхание как контролирующее влияние на дифференцировку клеток, а рак - как возврат к примитивной форме жизни, основанной на "дефекте дыхания". Исследования Гарри Рубина клеток в культуре расширили картину Варбурга о процессе развития рака, показав, что генетические изменения происходят только после трансформации клеток в раковые.

В настоящее время хорошо признано, что нарушение митохондриального дыхания является центральным фактором заболеваний мышц, головного мозга, печени, почек и других органов. Общепринятое мнение состояло в том, что митохондриальные дефекты вызваны генетическими дефектами, которые либо наследуются, либо приобретаются, и являются необратимыми.

Митохондрии зависят от некоторых генов в ядерных хромосомах, но они также содержат некоторые гены, и мутации в этих специфических митохондриальных генах были связаны с различными заболеваниями и со старением. Хотя это не те гены, на которых онкологический истеблишмент сосредоточил внимание как на "причине" рака, для людей, интересующихся достижениями Варбурга и Рубина, важно знать, являются ли мутации в этих митохондриальных генах причиной респираторных дефектов, или же причиной мутаций является респираторный дефект. Недавние исследования, по-видимому, показывают, что физиологические проблемы предшествуют мутациям и вызывают их.

Варбург полагал, что митохондрии поддерживают специализированные функции клеток, концентрируясь в тех местах, где необходима энергия. Эта идея имеет несколько интересных последствий. Например, когда увеличивается количество гормонов щитовидной железы или когда организм адаптируется к большой высоте, количество митохондрий увеличивается. Но при состояниях с дефицитом энергии, таких как диабет, этого не происходит. Как эти важнейшие органеллы вызываются к существованию гормоном, усиливающим дыхание и энергию, а также гипоксическими условиями на больших высотах? В обоих этих состояниях доступность кислорода ограничивает способность вырабатывать энергию. В обоих случаях концентрация углекислого газа в тканях выше, в одном случае потому, что щитовидная железа стимулирует его выработку, в другом - потому, что эффект Холдейна ограничивает его потерю из легких.

Может ли углекислый газ, основной продукт жизнедеятельности митохондрий, помочь вызвать митохондрии к существованию? Мой ответ на этот вопрос "да", и это поможет кратко объяснить, как я вижу митохондрии. Хотя я без колебаний соглашаюсь с тем, что органеллами можно обмениваться между видами и что вполне возможно, что митохондрии могли произойти от симбиотических бактерий, я неохотно верю, что что-то происходит только потому, что это могло произойти. Например, Фрэнсис Крик предположил, что жизнь на земле возникла, когда гены прибыли сюда с космической пылью из какого-то другого мира. Это теоретическая возможность, но какой в этом смысл? Это просто избегает объяснения того, как высокоорганизованный материал возник где-то в другом месте, и это, вероятно, серьезно мешало рассмотрению путей возникновения жизни здесь. Точно так же некоторым людям нравится думать, что митохондрии и хлоропласты изначально были бактериями, которые вступили в симбиоз с другим видом живого материала, состоящего из ядра и цитоплазмы. Подобно "космическим микробам" Крика, можно утверждать, что это возможно, но проблема в том, что такое объяснение может помешать людям по-новому взглянуть на природу различных органелл и на то, как они возникли. 

Поскольку у меня есть представление о том, как возникли клетки в условиях, существующих на земле, я должен подумать, не объясняет ли это представление также разумно их различные компоненты. Протеиноидные микросферы Сидни Фокса обеспечивают хорошую модель спонтанного образования примитивных клеток; вариации этой идеи могут объяснить образование органелл (таких как митохондрии и ядра внутри клеток и хромосомы внутри ядер). Ценность этой идеи о самостимулирующемся процессе зарождения митохондрий заключается в том, что она предлагает множество способов экспериментальной проверки идеи, а также предлагает объяснения процессов развития и патологии, которые в противном случае не имели бы внятного объяснения.

Протеиноидные микросферы и коацерваты образуются путем поглощения молекул из раствора, конденсируя их в отдельную фазу, обладающую собственными физическими свойствами. На границе каждой фазы действуют многочисленные физические силы, особенно электронные свойства, которые отличают каждый тип интерфейса от других. Небольшие изменения рН, температуры, солей и других растворенных веществ могут изменять межфазные взаимодействия, вызывая растворение, рост, фрагментацию или перемещение частиц. Поскольку углекислый газ изменяет форму и электрическое сродство гемоглобина и других белков, я предполагаю, что он повышает стабильность митохондриального коацервата, заставляя его "набирать" дополнительные белки из внешней среды, а также из своих собственных синтетических механизмов, чтобы улучшить как свою структуру, так и свои функции.

При относительном отсутствии углекислого газа или избытке альтернативных растворенных веществ и адсорбентов, таких как молочная кислота, стабильность митохондриальной фазы будет снижена, и митохондрии будут деградировать как по структуре, так и по функциям. Как обратная сторона идеи о том, что углекислый газ стабилизирует и активирует митохондрии, идея о том, что молочная кислота участвует в разрушении митохондрий, также может быть проверена экспериментально, и она уже подкреплена значительным количеством косвенных доказательств.

Такое сочетание чувствительности к окружающей среде со своего рода положительной обратной связью или инерцией либо вверх, либо вниз соответствует тому, что мы на самом деле наблюдаем в физиологии и патологии митохондрий.

Эффект Крэбтри, представляющий собой подавление дыхания за счет гликолиза, часто описывается как прямая противоположность эффекту Пастера, при котором дыхание ограничивает гликолиз до скорости, позволяющей потреблять его продукт окислительным путем. Но эффект Пастера - это нормальная система контроля; когда эффект Пастера дает сбой, как при раке, происходит гликолиз, который относительно независим от дыхания, что приводит к неэффективному потреблению сахара. Эмбриональные ткани иногда ведут себя подобным образом, что приводит к предположению, что гликолиз тесно связан с ростом. В отличие от логичного эффекта Пастера, эффект Крэбтри имеет тенденцию снижать клеточную энергию и адаптивность. Рассматривая многие ситуации, в которых увеличение поступления глюкозы увеличивает выработку молочной кислоты и подавляет дыхание, что приводит к неадаптивному снижению клеточной энергии, я начал думать о молочной кислоте как о токсине. Использование раствора лактата Рингера в медицине привело многих людей к предположению, что лактат должен быть полезным, иначе они не добавляли бы его в солевой раствор, который часто используется в экстренных случаях; однако я думаю, что его использование здесь в качестве буфера просто для удобства из-за нестабильности некоторых растворов бикарбоната.

На организменном уровне ясно, что молочная кислота является "сущностью гипервентиляции" и что она вызывает отек и нарушения работы в широком масштабе: паническую реакцию, легочный шок, негерметичность сосудов, отек мозга и, наконец, полиорганную недостаточность - все это можно объяснить избытком молочной кислоты и связанными с ней особенностями физиологии гипервентиляции.

Отто Варбург, по-видимому, считал лактат просто признаком дефекта дыхания, который характеризует рак. В. С. Шапот, по крайней мере, намекнул на его возможную роль в запуске катаболических реакций, ведущих к раковой кахексии (истощению). Я думаю, что можно привести веские доводы в пользу того, что лактат является причиной нарушения дыхания при раке, точно так же, как он обычно является непосредственной причиной нарушения дыхания при гипервентиляции на организменном уровне.

Эффект Крэбтри обычно рассматривается как нечто, происходящее в опухолях, некоторых тканях, которые очень активны гликолитически, и некоторых бактериях, когда им вводят большое количество глюкозы. Но когда мы рассматриваем лактат, который вырабатывается нормальными тканями при недостатке кислорода или в результате стрессовой реакции, эффект Крэбтри становится очень распространенным явлением. "Дефект дыхания", который мы можем наблюдать на организменном уровне при гипервентиляции, очень похож на "системный эффект Крэбтри", возникающий во время стресса, при котором дыхание прекращается, в то время как гликолиз активируется. Поскольку окислительный метаболизм во много раз эффективнее для производства энергии, чем гликолиз, его отключение во время стресса неадаптивно.

Поскольку присутствие лактата обычно считается нормальной адаптивной реакцией на стресс, прекращение дыхания в присутствии лактата обычно считается вызванным чем-то другим, при этом лактат рассматривается скорее как следствие, чем как причина. Избыток оксида азота и кальция были идентифицированы как основные эндогенные факторы, препятствующие дыханию при стрессе, хотя свободные ненасыщенные жирные кислоты, несомненно, также участвуют в этом. Однако было обнаружено, что гликолиз и продукты гликолиза, лактат и пируват, играют причинную роль в подавлении дыхания; это является как причиной, так и следствием остановки дыхания, хотя оксид азота, кальций и жирные кислоты принимают непосредственное участие,

Поскольку молочная кислота вырабатывается при расщеплении глюкозы, высокий уровень лактата в крови означает, что потребляется большое количество сахара; в ответ организм мобилизует свободные жирные кислоты в качестве дополнительного источника энергии. Увеличение количества свободных жирных кислот подавляет окисление глюкозы. (Это называется эффектом Рэндла, циклом глюкоза-жирные кислоты, циклом субстрат-конкуренция и т.д.) У женщин с более высоким уровнем эстрогена и гормона роста обычно больше свободных жирных кислот, чем у мужчин, и во время физических упражнений окисляется более высокая доля жирных кислот, чем у мужчин. Воздействие этих жирных кислот "снижает толерантность к глюкозе" и, несомненно, объясняет более высокую частоту диабета у женщин. В то время как большинство жирных кислот ингибируют окисление глюкозы без немедленного ингибирования гликолиза, пальмитиновая кислота необычна тем, что она ингибирует гликолиз и выработку лактата без ингибирования окисления. Я предполагаю, что это в значительной степени связано с его важной функцией в кардиолипине и цитохромоксидазе.

Физические упражнения, как и старение, ожирение и диабет, повышают уровни циркулирующих свободных жирных кислот и лактата. Но обычная активность интегрального характера организованно активирует системы, увеличивая циркуляцию углекислого газа и эффективность. Различные виды физических упражнений были идентифицированы как разрушительные или репаративные для митохондрий; считается, что "концентрическая" мышечная работа восстанавливает митохондрии. Насколько я понимаю, это означает сокращение с нагрузкой и расслабление без нагрузки. Сокращение сердца происходит по этому принципу, и это может объяснить наблюдение о том, что митохондрии сердца не изменяются в ходе обычного старения.

Когда человек попадает в аварию или подвергается хирургическому вмешательству и впадает в шок, степень отека молочной железы признается показателем серьезности проблемы. Лактатный раствор Рингера обычно использовался для лечения этих людей, для восстановления их кровяного давления. Но если сравнить быстрое лечение лактатным раствором Рингера с полным отсутствием раннего лечения, то у пациентов, которых не "реанимировали", дела идут лучше, чем у тех, кто получил раннее лечение. И когда лактат Рингера сравнивали с различными другими растворами, растворами синтетического крахмала, раствором синтетического полимера гемоглобина или просто концентрированным раствором хлорида натрия, те, кто получал раствор лактата, показали наименьшие результаты. Например, из 8 животных, получавших другой раствор, выжили 8, в то время как среди 8 животных, получавших лактат Рингера, 6 умерли.

Митохондриальный метаболизм в настоящее время рассматривается как основная проблема старения и ряда дегенеративных заболеваний. Существует тенденция рассматривать случайное генетическое ухудшение как движущую силу старения митохондрий. Предполагалось, что генетическая репарация в митохондриях не происходит. Однако недавно были продемонстрированы два вида генетической репарации. Один, в котором восстанавливается цепочка ДНК, и другой, в котором здоровые митохондрии "рекрутируются" для замены дефектных, мутировавших, "старых" митохондрий.

В обычных ядерных хромосомных генах репарация ДНК хорошо известна. Другой вид репарации, при котором неизмененные клетки заменяются. генетически поврежденные клетки обычно наблюдаются в коже лица: во время интенсивного пребывания на солнце накапливаются мутантные клетки; но по истечении периода, в течение которого кожа не подвергалась повреждающему воздействию радиации, кожа состоит из здоровых "молодых" клеток.

Поскольку можно видеть, что кожа восстанавливается после генетических повреждений, которые считались постоянными и кумулятивными, просто избегая повреждающего фактора, старение митохондрий начинает рассматриваться как предотвратимое и подлежащее исправлению.

Стрессовые состояния, которые физиологически вредят митохондриям, в настоящее время рассматриваются как вероятная причина генетических дефектов митохондрий, которые накапливаются с возрастом. Известно, что стрессовые физические нагрузки вызывают разрушение ядерных хромосом, но теперь выясняется, что они повреждают и митохондриальные гены. Обеспечение энергией при одновременном снижении стресса - это, по-видимому, все, что требуется, чтобы обратить вспять накопленные генетические повреждения митохондрий.

Будет считаться, что меньше проблем с митохондриями передаются по наследству, поскольку мы разработаем целостный взгляд на способы нарушения физиологии митохондрий. Пальмитиновая кислота, которая является основным компонентом кардиолипина, регулирующего работу основного дыхательного фермента, по мере старения вытесняется полиненасыщенными жирами. Медь, как правило, теряется из той же ферментативной системы, и состояние воды меняется по мере изменения энергетических процессов.

В то время как поток углекислого газа перемещается из митохондрий в цитоплазму и за ее пределы, приводя к удалению кальция из митохондрий и клетки, поступление лактата и других органических ионов в митохондрии может приводить к накоплению кальция в митохондриях в условиях, при которых синтез углекислого газа и, следовательно, мочевины подавляется и изменяются другие синтетические процессы.

При гликолизе образуются как пируват, так и лактат, а избыток пирувата оказывает почти такой же ингибирующий эффект, что и лактат; поскольку эффект Крэбтри включает оксид азота и жирные кислоты, а также кальций, я думаю, разумно поискать самое простое объяснение, вместо того чтобы пытаться экспериментально отследить все возможные взаимодействия этих веществ; простая физическая конкуренция между продуктами гликолиза и диоксидом углерода за сайты связывания, такие как лизин, что было бы равносильно фазовому переходу в митохондрии. Глюкоза и, по-видимому, гликолиз необходимы для производства оксида азота, как и для накопления кальция, по крайней мере, в некоторых типах клеток, и эти скоординированные изменения, которые снижают выработку энергии, могут быть вызваны снижением содержания углекислого газа, что является физическим изменением, даже более фундаментальным, чем уровень энергии, представленный АТФ. Использование веществ цикла Кребса в синтезе аминокислот и других продуктов уменьшило бы образование C02, создав ситуацию, в которой система имела бы два возможных состояния: одно - состояние гликолитического стресса, а другое - энергоэффективное состояние, в котором вырабатывается диоксид углерода.

Помимо часто обсуждаемого взаимодействия чрезмерно накопленного железа с ненасыщенными жирными кислотами, продуцирующего перекиси липидов и другие токсины, накопленный кальций, весьма вероятно, образует некоторое нерастворимое мыло со свободными жирными кислотами, которые высвобождаются даже из внутриклеточных жиров во время стресса. Рост новых митохондрий, вероятно, иногда оставляет после себя такие бесполезные материалы, как мыло, железо и порфирины, оставшиеся от поврежденных дыхательных ферментов.

Когда уровень углекислого газа высок, кровообращение и насыщение кислородом, как правило, предотвращают анаэробный гликолиз, при котором образуется токсичная молочная кислота, так что определенный уровень активности будет вредным или полезным, в зависимости от уровня углекислого газа, вырабатываемого в состоянии покоя.

В профилактических целях было бы полезно избегать продуктов, содержащих молочную кислоту, таких как йогурт и квашеная капуста, поскольку бактериальная молочная кислота гораздо более токсична, чем та, которая образуется у нас при стрессе. Чрезвычайно важно избегать ненасыщенных масел, вызывающих стресс, антитиреоидных. Их роль в развитии диабета, рака и других возрастных и дегенеративных заболеваний (и я думаю, что сюда входят аутоиммунные заболевания, вызванные эстрогеном) хорошо известна. Важно избегать фитоэстрогенов и других веществ, повышающих воздействие эстрогена, таких как дефицит белка, потому что эстроген вызывает повышенный уровень свободных жирных кислот, увеличивает тенденцию к их метаболизму за счет метаболизма глюкозы, увеличивает содержание ненасыщенных жирных кислот в тканях и подавляет функции щитовидной железы.

Свет способствует окислению глюкозы и, как известно, активирует ключевой дыхательный фермент. Зимняя болезнь (включая вялость и увеличение веса) и ночной стресс должны быть включены в понятие "дефект дыхания", приводящий к нарушению выработки молочной кислоты против дыхания и повреждению митохондрий.

С терапевтической точки зрения даже мощные токсины, блокирующие гликолитические ферменты, могут улучшить функции при различных органических нарушениях, "связанных" (вызванных) избыточной выработкой молочной кислоты. К сожалению, токсин, который стал стандартным средством лечения лактоацидоза — дихлоруксусная кислота — является канцерогеном и в конечном итоге приводит к повреждению печени и ацидозу. Но некоторые нетоксичные методы лечения могут делать то же самое: пальмитат (образуется из сахара под влиянием гормонов щитовидной железы и содержится в кокосовом масле), витамин Bl, биотин, липоевая кислота, углекислый газ, щитовидная железа, налоксон, ацетазоламид, например. Прогестерон, блокируя разрушительное воздействие эстрогена на митохондрии, занимает одно из первых мест в поддержании митохондрий наряду со щитовидной железой и диетой, не содержащей полиненасыщенных жиров.