Микробиота

В кишечнике среднестатистического человека находится два килограмма микробов, а клеток бактерий в организме примерно столько же [1], сколько и собственных. Микроорганизмы помогают нам с пищеварением, борются с инфекциями и даже, как показывают исследования, влияют на наше настроение. Но если их неправильно кормить, может появиться аллергия, ожирение, депрессия, болезни сердца, и это лишь малая часть возможных последствий.

Болезни — двигатель прогресса: как мы обнаружили бактерии в нашем кишечнике

В каком-то смысле о существовании микробиоты человечество узнало благодаря болезням. Точнее благодаря желанию людей понять из-за чего эти болезни возникают. В ХХI веке мы знаем, что причиной чаще всего выступают микробы всех видов и мастей, которые живут повсюду: на дверных ручках, в общественном транспорте и на нашей подушке. Однако несколько веков назад единой теории возникновения инфекций не было: кто-то ставил на духов, кто-то на миазмы, кто-то искал ответы в строении тела. Ситуация начала проясняться во времена Луи Пастера, когда ученые поняли, что прокипяченные напитки дольше хранятся и вызывают меньше болезней. То есть, пришли к выводу ученые, существует какой-то агент, который погибает, если сильно нагреть среду обитания. Так этих агентов, то есть микробов, начали изучать.

Дальше были чашки Петри, на которых обильно росли «бактериальные колонии», плотное изучение микроорганизмов и ступор — к концу ХХ века новые бактерий находить перестали. По последним оценкам, всего Землю населяет [2] порядка триллиона микроорганизмов. Казалось бы всё, всех пересчитали и разобрались, можно выдохнуть. Но н начале 2000-х появились доступные технологии чтения ДНК, которые показали, что помимо наших собственных генов, внутри нас — в нашем кишечнике — есть много ДНК микробов, которых до этого не изучали. Оказалось, что не каждая бактерия готова жить в чашке Петри, и для ряда микробов нужны совершенно особые среды и условия.

Так появилась «темная материя бактерий»: с каждым исследованием ученые обнаруживали все новые виды микроорганизмов, населяющих наш кишечник. Стало ясно, что они не живут по отдельности. Для описания среды, в которой существуют сразу несколько видов бактерий, живущих в симбиозе, ввели термин «микробиота» или «микробиом».

Площадь поверхности слизистой нашего желудочно-кишечного тракта составляет 400 м², именно там обитает микробиом — огромное количество [3] микроорганизмов: археи, бактерии, вирусы и инфузории. Своеобразным центром города можно назвать кишечник, в частности толстый кишечник, там их больше всего — более 99% от общего количества. В тонком кишечнике эта цифра в 1000 раз ниже, в желудке их и того меньше из-за высокой кислотности. Всего в человеческом организме около 3.9 триллионов (т.е. 10 в 13 степени) микроорганизмов, общий вес которых составляет [4] около 200 граммов.

Откуда появилось столько микробов ответить легко: они растут прямо внутри нас. Вся еда, которую мы потребляем, усваивается сначала во рту, потом попадает желудок, оттуда — в тонкий и толстый кишечники. В толстом кишечнике всё, что мы не усвоили и не переварили сами, достаётся нашим микробам, для них это отличное питание. Микробы не растут в размерах, а размножаются, делясь пополам. Поэтому когда в кишечнике есть пища, их популяция резко вырастает. В то же время половина этих 200 граммов ежедневно эвакуируются — как правило за счет микроорганизмов, которые живут на стенках кишечника и затем остаются на еде, попавшей в желудочно-кишечный тракт.

Когда у детей появляется микробиота?

Ученых давно интересовал вопрос — есть ли у ребенка в утробе микробиота и в какой момент она появляется. Исследования показывают, что отдельные микробы в ЖКТ плода существуют — они попадают туда из внутриутробных источников, но ведут себя не очень активно и почти не размножаются, потому что для них там нет еды. Получается, что до рождения малыш с этой точки зрения стерилен. Зато потом начинается активное развитие микробиома. Так, в первые сутки жизни [5] новорожденных быстро растут колонии кишечной палочки и энтерококков, на вторые сутки преобладают лактобациллы, а на третьи — уже бифидобактерии.

Короткая история микробиоты

Микробы могут быть опасны — они вызывают заболевания, из-за них мы можем отравиться. Так почему же иммунная система не уничтожит тех, кто поселился внутри нас? Потому что если бы не микроорганизмы, то желудочно-кишечный тракт мог и вовсе не развиться.

Развитие кишечника начинается со времен появления дикинсонии — ископаемого животного, жившего около 550 млн лет назад. У нее не было рта, зато уже сформировалась пищеварительная система, каналы которой лучами расходились от желудочно-кишечного тракта, расположенного вдоль оси тела. Эта система была предшественником развитого кишечника, задача которого — создать выгодные условия для пищеварения, в которых организм будет тратить меньше энергии на то, чтобы разложить пищу на простые составляющие.

В кишечнике белки, жиры и углеводы пищи «разбираются» на компоненты, из которых организм выстраивает собственные клетки и добывает энергию — поэтому в нем всегда было много питания, поэтому туда стремились микроорганизмы. В кишечниках первых многоклеточных живых существ могли поселиться «плохие» (вызывающие болезнь) микробы, тогда организм умирал и не давал потомства. Организмы, кишечник которых населяла «хорошая» (защищающая от болезней) микробиота, постепенно стали усложняться: появились новые органы, изменялась длина кишечника, развились пищеварительные железы. Позже появились первые иммунные системы, которые позволили бороться с патогенами и за счет этого получать преимущество в эволюционном процессе. И только потом — мозг.

Как изучают микробиоту?

Изучение состава кишечного микробиома — сложная задача. Наиболее качественные тесты для исследования микробиома включают в себя:

— ПЦР-системы для определения отдельных видов бактерий;

— Микробиологический метод («выращивание» бактерий «на средах», самый сложный и редко применяемый);

— Генетический метод (анализ 16-S рибосомальных РНК для широкой оценки видового разнообразия);

— Анализ метаболитов кишечного микробиома (для этого используется сложная методология масс-спектрометрии или высокоэффективной жидкостная хроматография).

Чем кормить своих микробов: полезная и не очень полезная еда

Для того чтобы микрофлора кишечника чувствовала себя хорошо, ее нужно регулярно чем-то подкармливать. Это могут быть пре- или пробиотики. Польза от применения пробиотиков у здоровых людей не доказана, на сегодняшний день известно только, что отдельные виды пробиотиков (например, некоторые дрожжи [6]) помогают предотвратить диарею, вызванную применением антибиотиков. Пребиотики — это полисахариды, или пищевые волокна; ими питаются микроорганизмы внутри нашего тела, укрепляя его защитную микрофлору. Но самое важное для поддержания здоровой микрофлоры — регулярно употреблять в пищу растения.

Большинство кишечников на Земле приспособлены к тому, чтобы переваривать растения — в свое время их было проще всего найти и съесть. Но растения состоят из полисахаридов, а у людей мало ферментов для того, чтобы их переваривать. Подобные углеводы, которые в науке о питании называют пищевыми волокнами или клетчаткой, наш организм не усваивает. Зато их охотно ферментируют бактерии, живущие в толстом кишечнике. Кстати, простых углеводов лучше избегать: в больших количествах они являются пищей для патогенных бактерий. Поэтому, увеличивая объемы потребления сахара, человек создает переизбыток питательных веществ, на который слетается большое количество микроорганизмов, ухудшающих пищеварение и потенциально способных вызвать дисбиоз.

Микробы, переваривая пищевые волокна, помогают нам обновлять слой мукозы, то есть внутреннюю оболочку слизистой. Этот слой защищает человека от агрессивной среды, в том числе и от собственных бактерий. Для того чтобы поддерживать правильный баланс и сохранять слой мукозы, необходимо регулярно есть пищевые волокна. По косвенным признакам понятно, что предки людей, жившие в пещерах, за день съедали 100 граммов пищевых волокон. Современный человек ест около 10-15 граммов.

Кстати, картофель к овощам, богатым клетчаткой, не относится, поэтому новостям о том, что россияне в год едят более 110 кг картофеля [7] (а это на 25% больше утвержденной Минздравом нормы потребления), радоваться не стоит. Бактерии толстого кишечника гораздо охотнее переваривают зелень, крестоцветные и бобовые. В целом, чем больше различных растений и фруктов ест человек, тем больше в его организме полезных микробов, и тем лучше для обеих сторон. Хорошо подходят ферментированные продукты, в частности, комбуча [8]. Хотя в массовой продаже в этот продукт добавляют так много сахара, что в итоге сложно сказать, будет ли от него польза. Зато чайный гриб и кефир точно «порадуют» ваши бактерии.

Отдельно стоит поговорить о фастфуде и промышленном производстве еды. Продукты в этом случае, как правило, измельчают, а затем из этих фракций заново «пересобирают» еду. Такие продукты дольше хранятся, но количество пищевых волокон, то есть веществ, которые получают наши микробы, у полуфабрикатов в несколько раз меньше.

Тут возникает логичный вопрос — может не стоит так возиться с этой микробиотой? Например, не есть овощи, тогда микробы сами покинут организм, и можно будет спокойно есть торты и бургеры. Следующие 6 тысяч знаков мы потратим на то, чтобы убедить вас в том, что делать этого нельзя ни в коем случае. Собственную микробиоту нужно изо всех сил беречь и заботиться о ее разнообразии.

Микробиота может поставить вашу иммунную систему на тропу войны

Одна из задач микробов в нашем кишечнике — разложить еду на маленькие кусочки. За этим процессом внимательно следит иммунная система человека, которая контролирует, чтобы процесс пищеварения не останавливался и в кровоток попадали только те элементы, к которым она привыкла. Также эта система в процессе эволюции научилась различать [9] полезные и опасные для нас микроорганизмы. На первых она никак не реагирует, а завидев вторых, запускает иммунный ответ.

Работа иммунной системы настолько точна, что наличие в кишечнике отдельных фрагментов бактерий или их метаболитов (продуктов жизнедеятельности) для нее является сигналом о том, что с организмом всё нормально. Если иммунная система не находит, например, масляной кислоты — метаболита полезных бактерий — то автоматически включает режим воспаления [10]. В первую очередь она ищет проблему (какой патоген попал в среду), а затем решение (как его убить). Но если бактерии гибнут из-за нехватки пищевых волокон, то убивать некого. И вот тут возникает проблема, поскольку иммунная система заточена под уничтожение чужеродных микроорганизмов, она не может поставлять микробиоте необходимые ей пищевые волокна.

Тогда воспаление распространяется по нашей слизистой, а затем выходит и за ее пределы. Начинаются аутоиммунные проявления — иммунная система вдруг оборачивается против собственного организма [11]. Вызывают подозрение кератины волос? У человека начинают выпадать волосы. В списке клетки щитовидной железы? Запускается аутоиммунный тиреоидит, постепенное разрушающий эти клетки. Устранить последствия крайне сложно, хотя большинство проблем можно было бы решить еще в кишечнике. Достаточно регулярно употреблять нужные продукты, чтобы иммунная система регулярно получала достаточное количество сигналов о том, что «всё в порядке».

Чем полезна клетчатка?

Некоторые органы пищеварения занимаются процессом детоксикации: делают опасные вещества, которые возникают в процессе жизнедеятельности или попадают в организм извне, менее опасными. Активнее всех трудится печень, она постоянно перерабатывает продукты человеческой жизнедеятельности и выбрасывает их вместе с желчью в наш кишечник. Пищевые волокна, попадающие в организм, работают как сорбент — они впитывают в себя желчь и выводят ее из организма. В среднем у человека, который ест пищевые волокна, из организма уходит 15–20% желчи. А чем больше желчи не вернулось в печень, тем больше она сделает новой. Она начнет активно использовать холестерин в крови. Если человек не ест пищевые волокна и редко ходит в туалет, этот показатель снижается до 5%. В таких условиях печень производит меньше желчи и реже перерабатывает холестерин. Потребление клетчатки также серьезно снижает риск рака кишечника.

Как бактерии в кишечнике управляют настроением

Исследование 2006 года, вышедшее в Nature, показало [12], что микробиота людей с ожирением стимулирует подопытных мышей быстрее набирать вес (на людях подобные эксперименты, как правило, не ставят — неэтично). В дальнейших опытах было установлено [13], что в той или иной мере это свойственно для многих хронических заболеваний. Микробы, пересаженные от человека к животному (или от животного к животному), провоцируют в новом организме появление симптомов донора. Можно ли назвать нарушения качества микробиоты причиной ожирения, пока неизвестно. Однако животные после пересадки микробиоты начинают вести себя по-другому. То есть микробы могут производить определенные вещества, которые влияют не только на развитие нервной системы, но и на ее текущее состояние — это так называемая эндокринная часть регулирования.

Вторая часть регулирования связана с работой иммунной системы, — тяжелыми состояниями воспаления, которые влияют на поведение человека. Одна из гипотез появления поведенческих нарушений при аутизме или при синдроме дефицита внимания утверждает [14], что заболевания могут быть вызваны дисфункцией иммунной системы. Иммунные клетки человека производят цитокины, противовоспалительные молекулы, которые начинают атаковать определенные области мозга. Микробиота может влиять на синтез химических веществ в организме и активность иммунной системы.

Микробы умеют производить вещества (в основном ферменты, аминокислоты и витамины), от которых процессы в организме человека могут затормаживаться или разгоняться. При этом, если микроб в качестве продукта жизнедеятельности производит серотонин, человеческий мозг этого не почувствует, поскольку он находится за гематоэнцефалическим барьером. Но в то же время есть микроорганизмы, которые производят достаточное количество триптофана, эта аминокислота выступает как субстрат для производства серотонина в головном мозге.

Наконец, существуют нервные окончания, которые связывают все наши органы с головным мозгом через спинной. Эти нервные окончания способны быстро реагировать на изменения среды в кишечнике. Опыты показали, что если мышам, которые чем-нибудь болеют, давать пре- или пробиотики, на второй или третий день по нервным окончаниям в мозг начинают поступать специфические сигналы. Мозг в ответ начинает вырабатывать окситоцин, гормон отвечающий за привязанность. Взаимодействие нервной системы, иммунной системы и микробиоты находится на переднем крае науки. Так, было показано [15], что иммунные клетки могут перемещаться из кишечника под оболочки головного мозга. Состав этих клеток может влиять на объем повреждения головного мозга при экспериментальном инсульте. Микробиота может влиять на трафик различных типов иммунных клеток под оболочки головного мозга, что в свою очередь может определять размер повреждения при инсульте.

Модель инсульта в эксперименте с мышами очень удобная для того, чтобы показать силу влияния микробиоты на течение болезни. При этом, по всей видимости, микробиота может оказывать существенное влияние и на развитие хронических заболеваний.

Изменение состава микробиоты и спектра синтезируемых ей веществ могут существенно повышать риск развития болезней эндокринной системы (диабета, ожирения), сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность), сонного апноэ, аутоиммунных болезней, депрессии и многих других.

Действие микрофлоры реализуется через следующие механизмы:

• Синтез представляющих опасность для организма соединений (крезол, триметиламиноксид, липополисахарид);
• Прямое перемещение бактерий через стенку кишечника в различные органы (в частности, в сосуды) и реализация там патологических механизмов;
• Механизмы, опосредованные иммунной системой. Микробиота принимает ключевое значение в поддержании здоровья иммунной системы, и нарушение кишечного микробиома (дисбиоз) может вызывать серьезную дисфункцию иммунной системы.

В связи с этим сегодня активно развиваются технологии модификации микробиоты.

Зачем пересаживают микробиоту кишечника

Полезны ли пробиотики?

Следует отметить, что на рынке сегодня присутствует большое количество пробиотиков (препаратов, содержащих бактерии), но их эффективность в профилактике и лечении болезней очень невысокая или вовсе отсуствует. Это связано с тем, что бактерии в составе капсулы плохо колонизируют пространство, расположенное рядом с ворсинками кишечника. Находящиеся там бактерии образуют устойчивую к заселению новыми штаммами биологическую пленку. Поэтому, в большинстве случаев, можно говорить о том, что если простые пробиотики и работают, то только во время приема (пока они находятся в просвете кишечника, откуда удаляются естественным путем).

По данным сервиса Яндекс.Вордстат, последние два года в Рунете периодически вспыхивает интерес к словосочетанию «пересадка кала» Речь идет о процессе пересаживания микробиоты от человека к человеку. Но поскольку технически этот термин звучит как Fecal Mass Transplantation, то есть «трансплантация фекальных масс», на русский язык его перевели как «пересадка кала»

Конечно, во время трансплантации ученые тщательно промывают всё содержимое, чтобы остались только бактерии (кстати, у них нет цвета — они прозрачные). Дальше эти бактерии вводят в организм другого человека либо в форме таблеток, либо с помощью специальных трубок, попадающих в кишечник через нос. Причем подобную процедуру для людей проводят только в качестве лечения заболеваний, а решение по каждой из них принимает специальный этический комитет. Люди, входящие в его состав, должны решить, что видимые или предполагаемые выгоды от процедуры для конкретного человека и человечества в целом превышают возможные риски.

Этот метод в настоящее время хорошо себя зарекомендовал в лечении тяжелого псевдомембранозного колита (резистентной к антибиотикам инфекции, вызванной бактерией Clostridium difficle, нередко уносящей жизни пациентов в реанимации). Человеку пересаживают микробиоту другого человека, а вновь прибывшие микроорганизмы быстро устраняют инфекцию.

Прорывные работы показали, что пересадка стула может приводить к снижению массы тела у пациентов с ожирением, уменьшением частоты сонного апноэ, а также проводятся работы по изучению ее эффективности при сердечной недостаточности [16]. Пересадка хорошо работает и с воспалительными заболеваниями, и показали эффективность при лечении детей с расстройствами аутистического спектра [17].

Еще одно перспективное направление — аутологичная трансплантация, когда человек оставляет свою здоровую микробиоту на сохранение. Если он заболеет, ему ее также пересадят. Например, сейчас при пересадке костного мозга фактически «выключают» иммунитет, поскольку костный мозг вырабатывает огромное количество иммунных клеток. И, чтобы он прижился, необходимо, чтобы в районе пересадки не было никаких микробов — их убивают огромными дозами антибиотиков. Когда новый мозг приживается, иммунитет достаточно слаб. Высок риск развития сепсиса, когда вредные микробы начнут заселять организм быстрее, чем восстановится своя микробиота.

Разумный шаг в данном случае — собрать микробов из кишечника до проведения операции, чтобы сразу после их же и вернуть. Они быстро приживутся, поскольку иммунная система сразу узнает микроорганизмы. Судя по всему подобные операции станут нормой уже в ближайшем будущем. Первые подобные эксперименты прошли 10 лет назад, а сегодня в Великобритании уже более 30 000 пациентов прошли через аутологичную трансплантацию.

Как на микробиоту влияют антибиотики

Научные данные говорят о том, что антибиотики — фактор риска при развития определенных заболеваний. Если применять их по поводу и без, это вызывает воспаления, которые в свою очередь провоцируют заболевания. Если людей в раннем детстве лечили антибиотиками, у них могут проявиться проблемы с кишечником во взрослом возрасте. В среднем за жизнь человек пропивает десятки курсов антибиотиков.

До появления антибиотиков смертность от вызванных бактериями инфекционных заболеваний была высокой, потому что часто возникали осложнения от инфекций. При лечении инфекции антибиотиками страдает и «здоровая» микробиота, даже если употреблять разные пробиотики.

Другая проблема связана с неспецифическим действием антибиотиков. Например, некоторые антибиотики действуют по принципу накопления в очаге воспаления. Таблетка растворяется в жидкостях тела, и с каждым последующим приемом концентрация молекул антибиотика в организме повышается. Если у вас в ухе возникла бактериальная инфекция, вас интересует только та часть антибиотика, которая вместе с жидкостями доберется до уха и замедлит рост патогенной флоры, чтобы потом иммунная система сама справилась с проблемой.

Однако оставшийся объем антибиотика пройдет через все 400 м² вашей слизистой, и огромная часть микрофлоры кишечника начнет погибать. Если параллельно не создать ей условия для роста — потреблять больше пищевых волокон, снижать количество потребляемого сахара, — то когда антибиотик выйдет из организма, на месте погибшей микробиоты образуется новая, в которой могут преобладать патогенные микроорганизмы.

Изучение микрофлоры — сравнительно новая область науки, но именно она находится на ее переднем крае. То, как микроорганизмы в кишечнике влияют на здоровье и настроение человека, интересует и гастроэнтерологов, и эндокринологов, и кардиологов, и нейрофизиологов, и психиатров. Пока что, кроме здорового питания, нам известно очень мало способов регулировать состав микрофлоры. Но опыты, подобные пересадке микробиоты, со дня на день могут привести нас к раскрытию новых механизмов в организме человека и дать возможность их отслеживать.

Источник: https://postnauka.ru/longreads/156546