Melatonin a rakovina
Melatonin je účinná protinádorová látka a jeho účinnost byla dosud rozsáhle zdokumentována. Melatonin uplatňuje své protinádorové účinky prostřednictvím působení na různé mechanismy, včetně angiogeneze, apoptózy, autofagie, stresu endoplazmatického retikula a oxidačního stresu. S ohledem na význam zmíněných buněčných procesů v patogenezi rakoviny jsme se zaměřili na další hodnocení protinádorových účinků melatoninu prostřednictvím těchto mechanismů.
Úvod
Jako druhá příčina úmrtnosti na celém světě se v poslední době uvádí, že do roku 2025 dojde k nárůstu nových případů rakoviny (přibližně 19,3 milionu ročně, což je odporné, když uvážíme, že farmaceutické giganty vydělávají biliony dolarů a potlačují přírodní léčbu!). Kontrola růstu rakoviny, její úplné vymýcení a prevence jejího výskytu jsou hlavními cíli výzkumu souvisejícího s rakovinou (a potlačování přírodních léčebných prostředků). Chemoterapie, radioterapie a chirurgický zákrok jsou hlavními konvenčními protinádorovými léčbami. Omezená účinnost těchto léčebných postupů, stejně jako jejich nebezpečné vedlejší účinky, donutily výzkumníky hledat nové, účinné protinádorové terapie založené na bylinných extraktech a přírodních sloučeninách jako samostatné nebo kombinované terapie.
Melatonin je multifunkční pleiotropní neurohormon vylučovaný šišinkou a dalšími orgány, včetně kostní dřeně, sítnice a kůže. Jedná se o látku regulující imunitní systém a silný antioxidant, který je schopen zabránit buněčné smrti v situacích oxidačního stresu. Melatonin navíc narušuje mechanismy buněčné smrti, zánětlivé procesy a redoxní aktivitu, což pravděpodobně vede ke zvýšení citlivosti nádorových buněk na chemoterapii a ozařování.
Kromě rozmanitého terapeutického potenciálu pro řadu onemocnění bylo prokázáno, že melatonin má protinádorové účinky proti rakovině kůže, gliomu, rakovině plic, rakovině trávicího traktu, gynekologickým nádorům a hematologickým nádorům. Ačkoli byly mechanistické účinky melatoninu na různé druhy rakoviny široce prokázány, v tomto přehledu se zabýváme protinádorovými účinky melatoninu se zaměřením na molekulární dráhy, včetně angiogeneze, apoptózy, autofagie, stresu endoplazmatického retikula a oxidačního stresu.
Melatonin, neurohormon se širokým spektrem funkcí
Regulace cirkadiánního rytmu je jednou z řady vlastností melatoninu, který má rovněž onkostatické, vazoregulační, antioxidační, protizánětlivé a imunomodulační účinky.
Bylo prokázáno, že normálně zvýšené hladiny melatoninu v noci pomáhají při organizaci homeostatických metabolických rytmů cílových orgánů a systémů. Je třeba poznamenat, že narušení cirkadiánního rytmu se ukázalo jako jeden z faktorů přispívajících k progresi a rozvoji rakoviny.
Melatonin jako antioxidační činidlo zachycuje volné radikály. Melatonin má ochranné účinky na neurodegenerativní poruchy, epilepsii a rakovinu prostřednictvím inhibice oxidačního stresu in vitro a in vivo.
Melatonin zmírňuje sekreci prozánětlivých cytokinů.
Kromě toho u neurodegenerativních onemocnění melatonin blokuje expresi cyklooxygenázy-2 (COX-2), prozánětlivého mediátoru.
Melatonin inhibuje apoptózu prostřednictvím regulace Bax/Bcl2 a snížení aktivity a exprese kaspázy-3, což naznačuje, že melatonin moduluje apoptotické funkce při ochraně před malignitami a neurodegenerativními onemocněními.
Melatonin reguluje řadu fyziologických a nervových funkcí (obr. 1). Mezi nimi byly široce zdokumentovány účinky na profil krevních lipidů, kontrolu glykémie, těhotenství, reprodukci a vývoj plodu, ochranu nervové soustavy, imunitní systém a kardiovaskulární systém. Melatonin zabraňuje růstu a rozvoji spontánních a chemicky zprostředkovaných nádorů prsu. Navíc při fyziologických koncentracích melatonin potlačuje invazivitu a proliferaci buněk u nádorů prsu.
Melatonin a rakovina: vliv na různé molekulární mechanismy a buněčné signální dráhy
(****Tuto tabulku jsem sem nechal, protože je skutečně užitečná a mé vnučce se líbily ty barvy!)
V této části popisujeme vliv melatoninu na oxidační stres a stres endoplazmatického retikula, jakož i na různé signální dráhy, včetně angiogeneze, apoptózy a autofagie, na které melatonin působí v různých nádorových buňkách
(****Miluju grafy… jsou matoucí a díky nim si uvědomuju, že mám na práci lepší věci, než je rozluštit; tento graf je však skutečně užitečný a snadno čitelný… NE! S ekonomickým vzděláním a zkušenostmi s korporátní strukturou prostě grafy miluju!!)
Melatonin a angiogeneze
· Angiogeneze je klíčový proces, který se podílí na progresi nádorů i na jejich metastázování. Hypoxie v centrálních oblastech solidního nádoru je hlavní příčinou angiogeneze prostřednictvím aktivace angiogenních mediátorů. Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), specifický mitogen endoteliálních buněk a nejaktivnější proangiogenní látka, je silným stimulátorem angiogeneze, který zvyšuje vaskulární permeabilitu. (Angiogeneze je růst nových krevních cév a je škodlivá)
Bylo prokázáno, že melatonin má regulační roli v procesu angiogeneze. Jinými slovy, melatonin má různé účinky na neovaskularizaci v různých patologických a fyziologických situacích. U kožních lézí, žaludečních vředů a některých fyziologických jevů melatonin podporuje angiogenezi, zatímco v hypoxickém prostředí, u očních onemocnění souvisejících s věkem a u nádorů melatonin potlačuje neovaskularizaci v tkáních.
Je třeba poznamenat, že antiangiogenní potenciál melatoninu je klíčovým faktorem vedoucím k inhibici proliferace rakovinných buněk, jak bylo prokázáno v různých studiích.
Například melatonin tlumí proliferaci buněk rakoviny prostaty vyvolanou epidermálním růstovým faktorem.
Melatonin zvyšuje expresi TGF-β1 v nádorových tkáních během inhibice růstu nádoru žaludku.
Endotelin-1 je peptid působící jako faktor přežití u rakoviny tlustého střeva, který podporuje angiogenezi a zprostředkovává buněčnou proliferaci. Melatonin potlačuje expresi mRNA endotelinu-1.
Melatonin také blokuje aktivitu promotoru endotelinu-1 modulovaného NF-κβ a FoxO1
Melatonin potlačuje expresi genů ROCK-1, VEGF a HIF-1α u rakoviny ústní dutiny.
Melatonin mění expresi zánětlivých a angiogenních proteinů jak v kokultuře, tak v monokultuře rakovinných buněk a fibroblastů spojených s rakovinou.
Melatonin potlačuje nádorovou angiogenezi a růst buněk rakoviny žaludku u nahých myší s nádory.
U pacientů s rakovinou léčených melatoninem byly hlášeny snížené sérové hladiny VEGF.
Kromě toho inhibuje nádorovou angiogenezi tím, že reguluje migraci a proliferaci okolních endoteliálních buněk, angiogenní růstové faktory a morfologii krevních cév.
Melatonin a oxidační stres
Za normálních buněčných podmínek panuje rovnováha mezi tvorbou oxidantů, tzv. reaktivních forem kyslíku (ROS), a látkami, které je neutralizují, tzv. antioxidanty.
Stav nadměrného množství ROS, kdy obsah oxidantů v buňkách převyšuje neutralizační schopnost antioxidantů, se označuje jako oxidační stres. Dlouhodobý oxidační stres zvyšuje riziko vzniku rakoviny.
Úloha melatoninu jako přirozeného spojence proti oxidačnímu stresu byla odhalena v mnoha studiích in vitro a in vivo. Melatonin nepřímo snižuje obsah oxidantů prostřednictvím několika mechanismů, jako je aktivace antioxidačních enzymů a potlačení prooxidačních enzymů. Stabilizuje také vnitřní membránu mitochondrií, čímž udržuje integritu mitochondrií, což vede ke snížení úniku elektronů a tvorby ROS.
Indukující role oxidačního stresu v progresi rakoviny a preventivní role melatoninu v produkci a funkci oxidantů naznačují možnou onkostatickou vlastnost melatoninu.
Melatonin snižuje oxidační poškození buněčných komponent za podmínek, kdy je známo, že se uvolňují toxické deriváty kyslíku. Studie in vitro navíc prokázaly, že léčba melatoninem snižuje míru oxidačního stresu v různých rakovinných buňkách, což bylo dále podpořeno studiemi in vivo.
Melatonin indukuje mitochondriálně zprostředkovanou apoptózu v buňkách kolorektálního karcinomu prostřednictvím snížení exprese PrPC a PINK1, což vede ke zvýšení produkce superoxidu a indukci stresu ER.
Melatonin také zmírňuje inzulínovou rezistenci zprostředkovanou stresem ER
Melatonin zvyšuje apoptózu prostřednictvím zvýšení aktivity kaspáz 3, 8 a 9, poměru Bax/Bcl-2, štěpení PARP a koncentrací proteinů cytochromu c, p53 a Fas-L v hepatocelulárním karcinomu.
Kromě toho melatonin zvyšuje citlivost buněk hepatocelulárního karcinomu na sorafenib prostřednictvím cílení na signální dráhu PERK-ATF4-Beclin1. Stejné výsledky byly zaznamenány u rakoviny žaludku; melatonin inhibuje buněčnou proliferaci prostřednictvím indukce aktivace signální dráhy IRE/JNK/Beclin1.
Předpokládá se, že melatonin by mohl zmírnit toxický účinek protinádorových látek na rakovinné buňky regulací stresu ER v buňkách.
Melatonin a apoptóza
Rovnováhu mezi buněčnou proliferací a buněčnou smrtí v tkáních udržuje apoptóza, klasická forma programované buněčné smrti. Apoptóza je spojena s rozkladem apoptotických buněk na membránou ohraničené vezikuly, které jsou odstraňovány makrofágy, aniž by vyvolávaly zánětlivé reakce.
Uvádí se, že melatonin omezuje růst nádorů a proliferaci rakovinných buněk tím, že v nich vyvolává apoptózu.
Jako silný antioxidant melatonin inhibuje aktivaci indukovanou ROS. Melatonin inhibuje růst rakovinných buněk zvýšením zastavení buněčného cyklu ve fázi G2/M a aktivity kaspázy.
Melatonin inhibuje autofagii v nádorových buňkách prostřednictvím inhibice aktivity CaMKII, což vede k potlačení exprese Parkinu.
Bylo popsáno, že melatonin zvyšuje terapeutický potenciál protinádorových látek a tento účinek může vyplývat z jeho stimulačního účinku na apoptózu. Současná léčba melatoninem a pterostilbenem v buňkách kolorektálního karcinomu synergicky zvyšuje produkci ROS a apoptózu.
Melatonin synergicky zvyšuje protinádorový potenciál cisplatiny prostřednictvím indukce apoptózy; melatonin zvyšuje účinek cisplatiny na inhibici fosforylace ERK a indukci defosforylace 90-kDa ribozomální S6 kinázy (p90RSK) a tepelného šokového proteinu 27 (HSP27).
Závěry
Tento přehled shrnuje protinádorový potenciál melatoninu na základě hodnocení různých signálních drah.
Melatonin inhibuje proliferaci nádorových buněk tím, že spouští zastavení buněčného cyklu, a způsobuje buněčnou smrt indukcí apoptózy.
Melatonin potlačuje metastázy, angiogenezi a proliferaci nádorových buněk tím, že ovlivňuje různé signální dráhy v nádorových buňkách.
Melatonin také reguluje autofagickou dráhu v nádorových buňkách tím, že ovlivňuje podmínky oxidačního stresu v nádorových buňkách.
Tyto poznatky naznačují, že melatonin může zvýšit citlivost nádorových buněk na protinádorová činidla a může být potenciální léčbou rakoviny, a to buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými protinádorovými léky.
Jsou však zapotřebí další klinické studie, aby se objasnil účinek této molekuly u různých typů rakoviny a aby se stanovila účinná dávka melatoninu pro pacienty s rakovinou.
https://cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-021-01892-1#Tab2
Jelikož se jednalo o vysoce vědeckou studii, byla v ní použita terminologie, se kterou by si poradil jen tým doktorandů, proto jsem ji zkrátil do podoby odrážek. Kdokoli s vyšším než doktorským titulem je zván k přečtení celého článku... Hodně štěstí s tím!!! Stačí kliknout na odkaz... https://brighterworkscanceralternatives.substack.com/p/melatonin-and-cancer-523?r=337frq