Механизмы резистентности к EGFR-ингибиторам

Почему важно об этом знать?

Часто пациенты, ранее хорошо отвечавшие на лечение, начинают прогрессировать вследствие приобретенной резистентности к препаратам данной группы.

Наиболее важную роль ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста  (ИТК) играют в лечении немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ), однако тесты на наличие резистентности к EGFR-ингибиторам используются также в случае рака щитовидной железы, поджелудочной железы и толстой кишки. 

В 10-30% случаев НМРЛ регистрируются активирующие мутации в гене EGFR, на которые успешно действуют ИТК, но в большинстве случаев опухоль вырабатывает пути обхода атаки, обусловленные различными мутациями.

Как часто встречается резистентность?

Уже в 60% случаев при лечении эрлотинибом, афатинибом развивается резистентность к данным препаратам. Более подробно мы разберем ниже.

Механизмы резистентности

Начнём с того, что резистентность делится на:

первичную: 

• соматические мутации EGFR;
• полиморфизмы зародышевой линии EGFR;
• другие полиморфизмы (BIM);

приобретенную:

• вторичные мутации EGFR;
• изменения в копировании генов альтернативных путей;
• мутации в нижестоящих эффекторных молекулах EGFR;
• эпигенетические механизмы и т.д.

Как можно заметить, чаще всего мутации связаны с Т790М. Они встречаются в 50% случаев и возникают в 20 экзоне.

Помимо мутации T790M сообщалось лишь о нескольких других вторичных мутациях EGFR, которые снижают чувствительность опухолей к эрлотинибу, гефитинибу и афатинибу. Сообщения о клинических случаях с соответствующей проверкой in vitro существуют только для D761Y, L747S и T854A. 

Более частым событием является амплификация EGFR, которая возникает у 10% пациентов, у которых развивается приобретенная резистентность к этим методам лечения. Однако амплификация EGFR всегда выявляется в присутствии мутации T790M.

Однако были придуманы препараты третьего поколения, которые успешно справлялись с приобретенной резистентностью при наличии мутации Т790М согласно исследованиям АURA. Наиболее известен осимертиниб – он был одобрен FDA уже в 2015 году, но выяснилось, что и к нему вырабатывается резистентность. 

Механизмы резистентности к препаратам третьего поколения сложны и разнообразны, частота встречаемости не превышает 20% для каждого.

EGFR-независимые механизмы резистентности:

• Альтернативная активация рецепторов тирозинкиназы (RTK). Учитывая, что ряд RTK разделяют одну и ту же часть нижестоящих путей, что и EGFR, активация других RTK может трансактивировать путь EGFR и, следовательно, вызывать устойчивость клеток к ИТК.
• Было выявлено, что  активация HER2 и МЕТ часто встречалась у пациентов с резистентностью к осимертинибу.
• Отмечалось, что уровни экспрессии рецептора фактора роста фибробластов-1 (FGFR1) и основного фактора рост фибробластов (FGF2) были повышены, клетки вырабатывали устойчивость после добавления FGF2.
• Гистологическая трансформация клеток из НМЛР в МЛР и фенотипический эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМТ). 

EGFR-зависимые механизмы резистентности:

• Oчень часто выявляемая мутация – С797. Учитывая, что механизм действия основан на ковалентном связывании с сайтом связывания киназы EGFR (в том самом месте – C797), эта мутация аннулирует его связывающую активность.
• Амплификация EGFR с делецией 19  экзона, дикого типа и потеря EGFR T790M также часто встречались среди таких пациентов.

Как с этим бороться?

Разные поколения EGFR-ингибиторов были придуманы для лечения НМРЛ:

Первое поколение:

• гефитиниб (Иресса);
• эрлотиниб (Тарцева);
• икотиниб (Conmana).

Являются обратимыми ингибиторами как дикого типа, так и распространенных мутаций EGFR. В многочисленных исследованиях III фазы (гефитиниб: IPASS, WJTOG3405, NEJ002; эрлотиниб: EURTAC, OPTIMAL, ENSURE) была продемонстрирована улучшенная эффективность и переносимость по сравнению с химиотерапией. Применяются в качестве препаратов первой линии терапии при наличии соматических мутаций в гене EGFR, такие как замена del19 или L858R.

Второе поколение:

• афатиниб (Гилотриф);
• дакомотиниб (Визимпро).

Были разработаны для преодоления резистентности к препаратам первого поколения. Ингибиторы EGFR дикого типа и мутантных EGFR, ErbB2 и ErbB4 ингибируют передачу сигналов от всех возможных гомо- или гетеродимеров рецепторов семейства ErbB.

Афатиниб является необратимым ингибитором двойной специфичности EGFR/человеческого рецептора эпидермального фактора роста 2 (HER2), который разработан для ковалентного связывания с EGFR и HER2, в то время как дакомитиниб является необратимым ингибитором pan-HER.

По сравнению с химиотерапией афатиниб первой линии продемонстрировал значительное улучшение БРВ у пациентов с EGFRm+ при НМРЛ и ОВ у пациентов с del19-положительным фенотипом заболевания. Однако при сравнении препаратов первого и второго поколения было выявлено, во втором случае отмечалось больше случаев возникновения побочных реакций, что связано со сравнительно более низкой максимально переносимой дозой.

Третье поколение:

Так называемая «сторожевая» мутация T790M усиливает конкуренцию между АТФ и обратимыми ИТК EGFR, воздействуя как на стерические препятствия, так и на повышение сродства АТФ к мутантному рецептору EGFR, тем самым снижая эффективность ИТК EGFR 1-го и 2-го поколения. И для её преодоления были придуманы препараты третьего поколения:

• осимертиниб (Тагриссо);
• олмутиниб (торговое название не обнаружено).

Так, например, осимертиниб избирательно воздействует на мутацию T790M EGFR, образуя ковалентные связи с остатком C797 в АТФ-связывающем сайте мутантного EGFR. Поскольку их связывание необратимо, этот агент преодолевает повышенное сродство к АТФ, обусловленное мутацией T790M; он проявляет примерно в 200 раз (!) большую активность в отношении мутантного EGFR L858R/T790M, чем EGFR дикого типа.

НО!

Каждый раз опухоль придумывает новые пути резистентности. Не остались в стороне и новые препараты.

Для борьбы с ней к препаратам третьего поколения были предложены следующие методы:

• ИТК нового поколения;
• комбинация препаратов ИТК с другими действующими веществами;
• комбинированная терапия с ингибиторами контрольных точек.

Если вы дошли этого предложения, знайте, мы гордимся вами!

Автор: Альбина Загидуллина

Факт-чекинг: Ирина Гридина

Редакция: Гузель Рафикова

Вёрстка: Адэля Алиева