Работа выполнена хз интституте медико-биологических проблем наркологии директор. Научные исследования, проводящиеся в сфэре бкомэдицннского изучения алкоголизма, свидетельствуют, что з основе этого заоолавання леиат нарушения этанолом Бнутршслоточных процессов, реализующиеся как на уровне различии видов обмена, той и состояния мэдпаторных систем. Эти реакции, в конечно? Необходимость углубления совремешшх знаний о закономерностях развития заболевают представляется очевидной для создания иовнх средств и способов патогенетической терапии алкоголизма. В соврзшшюЯ научной литоратуро иыоется сбширшЯ материал, иллюстрирущиП вовлеченность различных систем организма в механизмы действия этанола. Специфичность клинической ск? Наиболее доказанной представляется значимость нарушения функщюшгрования Центральных катехолашшовнх систем в патогенетических процессах при алкоголизме \\\\\\\[Анохина И. Менее ясна, хотя и интенсивно изучается в последнее время, роль других ноноашшовшс г. Установлено, что ивдааторныа систеш как в фенологических условиях, Т2к я при патогеншх воздействиях пспнтаваэт. I, Вальдаан A. Следовательно, поиск патогенетически оправданных новых способов лечения алкоголизма целесообразно осуществлять в рамках опиодаой система СЮ. Проблема здесь связана, во-первых, с неоднозначностью регистрируемой реакции 00 на алкоголь \\\\\\\[Herz A. Решение вопроса следует искать в исследовании закономерностей работы ОС, ив частности, способов регуляции ее активности. С другой Стороны, интенсивно изучается проблема взаимосвязи систем, внполнящт в организме интегративную функцию. Однако, этот вопрос, в основном, исследован в направлении нервных влияний на реализацию иммунных функций Morley J. Предполагается, что поенголл? Цель и задачи пссяаковзвчл. Установить возшшость рэалгаецпи прпнцнзю спэщфгаеской алло стерто ской регуляции отгондтве рецепторов зндогеннжя соединениями исследовать их природу. Выявить структурные особенности аллостерпческого рэгулпторного центра оппоидного рецептора химической модификацией белковых функциональных грунн. Нсучнгя шшхздщ. Все асаовшв. Впервые ви шаримонтаяьно доказана возггожость взш Описани новые дашше, свидетельствувдие об участии а-интерферона в передаче афферентной информация. Получены новые данные о макромолекуле а-интерферона как предавствешшце для образования веществ, с отличным от негодного ишом биологической активности. Впервие установлено, что индуцируемые этанолом изменения состояния опиоидны. Как собственно а-интерферон, так и использование других подходов, приводящих к усилению его функциональной значимости, аффективно нормализуют проявления приобретенной алкогольной мотивации, не влияя на ее реализацию, обусловленную генетическими факторами. Последнее обстоятельство является новым доказательством существующих различий по крайней мэре, на уровне опиоид-эргических процессов в формировании 'первичного' и 'вторичного' влечения к алкоголю. Впервые описаны данные, свидетельствующие о вовлеченности интерферонового механизма в развитие фармакологических эффектов алкоголя. Получены новые результаты о наличии и гетерогенном распределении а-интерферона в ЦНС. Экспериментально доказана принципиальная эффективность соединений пептидной природы - фрагментов аминокислотной последовательности а-интерферона при вдшшазивных путях введения в организм. Вперкие установлено, что а-интерфэрон является безопасным соединением, не нарушающим созревание опиоидных слетим, показатели песпещлщеского иммунитета, состояния систем. Практическая значимость. В результате комплексного исследования нейрохимических параметров опиоидэргических процессов в ЦНС расширено представление о биохимических последствиях употребления алкоголя. Это позволило осуществить целенаправленный поиск средств, купирующих как нейрохимические, так и поведенческие проявления экспериментального алкоголизма. Полученные результаты существенно уточняют теоретические представления о закономерностях функционирования опиоидаой системы в физиологических условиях и ее патогенетическом значении для развития алкоголизма. Создана модель строения опиоидного рецептрра с привлечением данных о существовании цёнтра специфической аллостерической регуляции. Следствием проведенного исследования является экспериментально доказанное положение о взаимосвязи нервных и иммунных интегрирующих механизмов в -части афферентного звена, что необходимо учитывать в лабораторной и клинической практике при. Полученные результаты выступают в роли базовых данных для возможного применения препаратов на основе а-интерферона для лечения заболеваний нэнаркологпческой природы, в патогенез которых, вовлечены расстройства опиоидэргических и иммунных. Разработанные методические приемы тестирования соединений на их способность влиять на опиоидную систему существенно расширяют круг поиска таких веществ, чей механизм действия может быть основан на аллостерической регуляции опиоидных рецепторов. Острая ажогольпая интоксикация сопровождается активацией опиоидных систем, тогда как при хроническом употреблении алкоголя их функциональная активность снижается. Нормализация опиоидного звена при алкоголизме монет быть достигнута применением средств, сгимулирувдих Функционирование опиоидных систем, например, усиливавших рецепцию лигандов. Состошше опиоидных рецепторов In vitro и in vivo регулируется эндогенными соединения? В качества регуляторов выступает1 соединения пептидной природы. На опиоидном рецепторе существует центр ы связывания аллостерических регуляторов, в поддержании структуры которого принимают участие серусодержащие группы. Соединения с молекулярной структурой, близкой к а-интерферону, нормализуют параметры состояния опиоидных систем у крыс при острой алкогольной интоксикации и после отмены этанола у хронически алкоголизированных хшвотных. Экспериментальная терапия а-интерфароноа не сказывается отрицательные образом на онтогенезе опиоидных рецепторов у потомства подопытных еивотных, а таюпэ на показателях неспецифической биохимической и иммунологической защиты организма. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуадены на I Всесоюзной конференции по нейропептидам Томск, , 5 Всесоюзном биохимическом съезде Киев, , 2-ом гюльско-шведскогл симпозиуме 'Структура и функция в нойрофармаколопга Варшава, ,. Проблемы алкоголизма и здорового образа хшзшГ Гродно, , 5 Всесоюзном симпозиуме по физиологии и биохимии нейромедиаторных процессов Москва, , V советско-финском симпозиуме по проблемам алкоголизма Куопио, , заседании секции нейроикмуномодулящш Всесоюзного общества иммунологов Москва, , Учредительном съезде международного общества патофизиологов Москва, , конференции кафедры физиологии человека и етвопшх ЛГУ юл. Ломоносова Москва, , заседашш проблемной комиссии ГЩ наркологии Москва, Структура и объеи работа. Работа изложена на страницах, содоргит 43 таблицы и 42 рисунка. Список цитированной литературы включает источника, 69 из которых - работы отечественных авторов. Крыс забивали в период максимального развития проявлений фармакологических аффектов алкоголя. PeecJepoH в дозе Ю4 E. Жидкость вводили в объеме 5 цл в течение 5 кишу т. При исследовании эффективности активных фракций в экспериментах in vivo последние, кроме того, вводили штраназально. Общая продолжительность алкоголизации составила IQ-K месяцев. Животных за 1,5 месяца до забоя случайным образом. Крыс кандой группы исследовали как в состоянии алкогольной интоксикации, так и через сутки после отмены алкоголя. При исследовашш других препаратов соединения вводили однократно. В качестве контроля использовал! При изучении влияния этанола и препаратов на потомство хиЕотпых использовали для спаривания хронически алкоголизированзшх крыс, при этом самки получали алкоголь и подвергались действию препаратов в течение всего периода бэрзмэшюсти. Определению чувствительности зппзотшга к этанолу проводили по тестированию его гипотермического и пшногенного эффектов, замеряя ректальную температуру и длительность 'бокового положенияи, соответственно. Оценка питьевого поз оде гот г-лпопж осуществлялась в условиях свободного выбора. Тестирование проводили в точение 10 суток-с целью исключения животных, постепенно отказывающихся от алкоголя. При изучении действия испытывав? При оценке питьевой а том числа алкогольной п гаяевоЗ мотивацй! Связывающую активность ОР определяли в суммарном прэпарато мембран клеток головного мозга или его вышеуказанных отделов с помощью равновесного радаорецепторного анализа, при атом последовательность приемов соответствовала описанной ранее методике \\\\\\\[Балашов АЛЛ. Радиоиммунологическне определения р-эндорфина и ыет-энкефа-лина проводили, используя коммерческие наборы фирмы и. Для анализа вовлеченности функциональных груш в состав центра узнавания а-ИШ использовали метод их заанпеской иодафа-шзции различными специфическю-з! Анализировали следующие группы: аминокислотные остатки гистидана, аргинша и тирозина, карбоксил, серусодержащие груша. Эксперименты проводили в трах вариантах, исключающее возможность появления артефактннх результатов за счет модификации функциональных трупп, входящих в состав активного. Для изучения. При изучении фагоцитоза использовали методические приемы, соответствующие описанным в литературе \\\\\\\[Зажирей В. Детектирование пиков осуществляли при помощи амперметрического детектора IC-4B со стеклоуглероднын электродом tl-5 bas, США. Определение активности антиокислительных ферментов супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и каталазы проводили спектрофотометрическим методом на спектрометре DU-5Q Beotaian, США с помощью пакета кинетических програш Kindata. Конц8нтрац5ш болхв в препаратах мембран определяли по lowry et al. Математическую обработку результатов проводили, учитывая гетерогенность популяции ОР и взаимное влияние различных их типов на величину выявляемых параметров Варфоломеев С. Статистический анализ данных осуществляли по Student в приложении к независимым выборкам или попарно связанным вариантам. Со времени открытия основных компонентов опиоидных систем в середине х годов \\\\\\\[Terenius Ъ. Вместе с тем, анализ данных литературы свидетельствует о значительных расхождениях получаемых результатов, возникающих как следствие неунифицированнности использующихся методологических подходов. Поэтому наиболее документированными следует признать такие работы, которые выполнены на одной методологии и охватывают проблему с разных сторон. Эти результаты в принципиальном плане. В самом деле, для индукции изменений со стороны количества ОР, вероятно, недостаточно времени, прошедшего после введения алкоголя. В то не время, взаимодействуя с мембранами, разисхая их, спирт приводит к увеличению степеней свободы для рецептора в мембрана. Следствием такого 'растормаживания' будет являться уменьшение реального времени нахождения рецептора в конформации или ряде конформационных состояний , в которой он способен к связыванию лиганда, то есть падение кажущегося сродства. Хроническая алкоголизация приводила к сходам нарушениям. По-видимому, адаптационные изменения в мембранах призваны компенсировать хроническое влияние алкоголя, но одновременно с этим они становятся самодовлеющим патогенным фактором при отмене спирта. Интересно отметить еще один установленный факт, который может свидетельствовать в пользу взглядов о значимости неспецифических мембранных механизмов влияния алкоголя на ОР. Речь идет о сходстве изменений рецепции, вызванных этанолом, в разных отделах мозга и соответствии 'региональных' результатов данным, полученным на гомогенате целого мозга. Помимо этого,. Изменение состояния мембран при действии алкоголя, по-видимому, сказывается не только на связыващих параметрах ОР, но и на лигандной компоненте ОС. Так, однократное введение спирта приводило к снижению уровня р-эндорфина БЭ в аденогипофизе, сопровождавшемуся подъемом циркулирующей концентрата; пептида в крови. Эти данные позволяют полагать, что алкоголь сгимулирувдэ действует на выброс БЭ из синтезиру гадах его клеток. Вместе с тем, можно оплатить тенденцию к снижению концентрации БЭ в передней доле, однако, в отличив от острой алкогольной интоксикации в этом случае выявлены противоположные сдвиги в плазме крови. Отсюда следует совершенно иной вывод о том, что продолжительная алкоголизация, в конечном счете, приводит к угнетении синтезирувдих БЭ клеток. Более того, отмена этанола после хронической алкоголизации приводила к таким ае сдвигам в ткани мозга и аналогичным изменениям в надпочечниках, то есть на периферии. Отсюда следует заключение о неселективности сЗфокта. Сходство действия этилового спирта на уровень в тканях обоих исследованных ЭОП позволяет предполагать такзко ого нзсолективность в отношешш различающихся по происхождению пептидов и свидетельствует о реализации единого механизма в индукции спиртом выброса пептидов. Таким образом, исходя из излохегашх и проиллюстрированных рисунками I и 2 результатов, моено констатировать следующее. Стимулфупций огаюидную нейропаредачу эффект однократного применения этанола,- трансформируется при хроническом употреблении в свою прстивополошость, причем сникение активности реализуется как на уровне рецепции, так и выброса ЭОП. То обстоятельство, что эти изменения тлеют обратимый характер, свидетельствует о сохранении в функционировании ОС принципа саморегуляции и, следовательно, открывает перспективу коррекции ОС при условии даке одной точки приложения активного воздействия. В этом плане была изучена возможность коррекции функционального состояния ОС препаратом рекомбинантного а-интерферона а-ИФН Предпосылка:,in для такого исследования явились данные литературы о наличии у этого соединения опиатотропной активности \\\\\\\[Blalook J. В проведенных экспериментах было установлено, что введете а-ИФН алкоголизированным нивотным приводит к нормализации изученных параметров состояния ОС см. Так, в острых опытах щепарат купировал нарушения опиоидной рецепции как в целом мозге, так и его отделах независимо от качества. Рисунок 2. При этом отмечалась нормализация содержания БЭ в аденогапофизе и плазма крови без существенного изменения уровня МЭ. Сходный характер активности а-ИФН был отмечен в хронических экспериментах, хотя изменения показателей у крыс в состоянии интоксикации не зависели от использованного полипептида. Вместе с тем, при изучении швотних через 24 часа после отмены алкоголя препарат продемонстрировал способность. Как показатели рецепции, так и уровни пептидов БЭ в плазме крови и аденогипофизе;! Указанные два направления и были определяющими в проведешш дальнейшей работы. Учитывая излетанное выше в отношении значимости мембранные процессов для развития вффектов алкоголя, моано полагать, что полученные результаты свидетельствуют о стабилизирующем действии а-КФН в отноионип конформацин ОР, по-видимому, связанном с фиксацией а-ШЮм их пространственной конфигурация ОР. Согласно совракоюшы представления?.! Механизм взаимодействия препарата с рецепторами были исследованы в модельных экспериментах in vitro. Использованный методический подход представляется вполне достаточным с той точки зрения, что побудительным мотивом этого раздела работы было представление о возмоиности прямого влияния а-ИФН на ОР. В самом деле, при проведении радиорацегггорного анализа были получены данные, иллюстрирующие справедливость этого предположения. Однако, результаты имели парадоксальный характер. Однако, следует отметить, что такал формулировка нуждается в суцественном уточнении. Действительно, полученные да! Последнее обстоятельство чрезвычайно вагяо, поскольку оно оставляет соединениям возможность связываться с другими локусами, сопрякеншш с рецептором, по типу аллостерпческой регуляции. Это п было доказано экспериментам! Поскольку, как утсозано вше, эти соединения не связывались активнымцентром рецептора, то единственно возможное объяснение результатов связано с допущением наличия но ОР аллостерлческого регуляторного центра. Анализ зависимости процесса взаимодействия а-ИФН с ОР от таких известных неспецифигаеских регуляторов рецептиругадах ма;сро? Поскольку в отношении ОР это явление описано впервые, в дальнейшем встал вопрос о специфичности вллостерической регуляции ОР в плане строения регулятора. Было обнаружено, что помимо а-ИФНов такую активность проявляет, например, тиролиберин -пептид, не взаимодействующий с ОР, однако, обладавший сильно выракенными свойстват антагониста морфина. Более того, на примере тиролйберглна и его аналогов была выявлена качественная корреляция мезду способностью активировать дофаминовую систему и. Риоунок 3. Схема строения опиоидного рецептора с учетом наличия аллостерического регуляторного центра и чувствительности к катионам натрия. Былс шяснено, что а-ИЗН способен купировать индуцированные этаноло! Интересно отметить, что подобно тому ,кш а-ИФН Сил неактивен в отношении опиоидных параметров у интактшг крыс, здесь он такие не оказывал эфЗюкта. Эти результаты являйте; достаточно весомым основанием для высказанного прекд предположения о. Для ответа на это вопрос были проведены специальные исследования. Однако, лревде чем приступить к рассмотрению результатов полученных in vivo, остановимся еще на некоторых аспекта модельных экспериментов. В частности, хотя с большой доле вероятности можно говорить о том, что в основе нормализующег опиоидную трансмиссию действия ИФН лежит его активность ке аллостерического регулятора ОР, а подлежащий механизм связан с стабилизацией конформации связывающего участка, остается неясш действительно ли постулированный центр существует на ОР. Если В экспериментах с модификацией было обнаружено, что проявление активности а-ИФН критическим образом зависит от соотношения восстановлегашх и окисленных тиоловых групп. Отсюда могяю заключить, что, для взашодействия а-ИФН с ОР требуется определенная пространственная конфигурация последнего. Оказалось, что практически вся активность присуща низкомолекулярной фракции препарата см. Дальнейший анализ продемонстрировал существование, по крайней мере, 6 пептидов - кандидатов на роль регуляторов, хроматографический пик одного из которых был мажорным. Отсюда следует однозначное заключение: вероятно, макромолекула а-1Ш in vivo может выступать в качестве предшественника более корогкоцепочечных структур, чьи функции представляются совершенно иными, нежели у родительской молекулы. Изложенные данные являются, пожалуй первым подтверздением такого рода гипотезы поляринов, выдвинутой Г. Возможно, 1Ш-зависимое звено является одним из связувдих компонентов. Рисунок 4. Типичная хроматограмма разделения препарата 'Реафэрон' на колонке с сефадексоы Справедливости ради необходимо отметить, что теоретически такое предположение было высказано ранее \\\\\\\[Чипенс Г. Этот раздел работы представлял, кроме того, самостоятельную значимость как основа для практического использования препарата. Для доказательства патогенетической значимости какого-либо ондогегаого соединения или системы в развитии заболевания или неблагоприятного фармакологического воздействия необходимо продемонстрировать, что данный фактор, во-первых, подверкен изменения?.! В приложении к а-ИФН было обнаружено, что его эндогенный уровень при отмене этанола после хронической алкоголизации значительно повышается в сыворотке крови, при этом, обнаруживается его резкое снижение в тканях головного мозга, особенно ярко выраженное в стриатуме табл. Сами по себе эти цанные могут представлять интерес в нескольких аспектах. Во-вторых, являются необходимым первичным доказательством зовлеченности этого шштептада в патогенез экспериментального алкоголизма. Используя в качестве экспериментального критерия зависимости степень потребления алкоголя животными, мы установили, что препарат рекомбинантного а-ИФН, как при курсовом введении, так и. Результаты вырахены в величине разведения исходного препарата ткани в расчете на I мл сыворотка или I г веса ткани. Аналогичным действием обладала иизкомолекулярная фракция препарата, получв1шая после гель-фтльтрации на сефадексе а Более того, стимуляция выработки эндогенного а-ИФН. Совокупность этих результатов, в дополнение к уг:о приведенным выше, позволяет заключить, что интерфероновая система может иметь патогенетическое значение в развитии алкогольной мотивации. Применение методического приема, связанного с тестированием птвотных после алкогольной депривации, подтвердило эту точку зрения рис. Вместе с том, экспериментальные данные позволили установить, что препарат был тем более эффективен в обращении усиленного потребления алкоголя, чем была более выражена мотивация вплоть до полной его неэффективности у отвергающих алкоголь крыс. Естественным образом возникает вопрос, обусловлены ли эти факты простым различием в уровне мотивации, или здесь реализуются другие принципы. Вопрос этот тем более правомерен, что, как видно из всего предшествующего изложения, а-ИФН не влиял ни на один из исследованных параметров у интактннх кивотных. Оказалось, что в этой ситуации степень добровольной алкоголизации животных не зависела от а-ИФН. Полученных данных достаточно для того, чтобы сделать вывод: наблюдающийся терапевтический эффект а-ИФН тлеет место только при формировании алкогольной мотивации в. Более того, вероятно, интимные механизмы исходного и сформированного предпочтения этанола различны, причем существование опиоидного звена в первом случае представляется проблематичным. Выла установлена также активность а-ИФН при изучешши изменения чувствительности крыс к алкоголзэ. Для того чтобы исключить артефактную трактовку результатов в плане включения какого-либо специфического механизма , толерантность к этанолутестировали по его гипотермическому и гшшогегаюму эффектам. Одними из последствий употребления а-ИШ могут выступать нарушения в раннем онтогенезе, которые реализуются на различных уровнях, Нами было проверено предположение о возмогших негативных последствиях применения ИФН при созревании ОР. Оказалось, что алкоголизация родителей существенным образом отражается на формировании рецепторюй компоненты ОС у потомства. В общем виде, можно говорить о задерюсе з развитии ОР, причем разные их субпопуляции по- разному отвечают на пренатальную экспозиция этанолом. Введение а-ИФН матерям в течение периода беременности не сказывалось на онтогенезе рецепторов, и таким образом, этот процесс следует признать независимым от а-ИФН. С другой стороны, известно, что а-ИФН принимает участие в механизмах: неспецифической защити организма. Исходя из SToro, представлялось целесообразным оценить его способность изменять состояние иммунной системы у животных с экспериментальным алкоголизмом. Для исследования был выбран фагоцитоз, поскольку он занимает особое место в неспецифической защите: фагоцитирующие клетки способны регулировать развитие как гуморального, так и клеточного иммунного ответа на большинство естественных и искусственных антигенов. В экспериментах было установлено, что хроническое потребление этанола крысами вызывало достоверное уменьшение фагоцитарного числа по сравнении с контрольными кивотнши. Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов отмечалось у животных, забитых как на фоне алкогольной интоксикации, так и через 24 часа после его отмены. Согласно полученным результатам а-ИФН обладает способностью нормализовать сниженную фагоцитарную активность нейтрофилов, причем полное восстановление фагоцитоза наблюдалось у крыс в обоих состояниях. Возможные механизмы снижения уровня фагоцитоза при алкоголизации, обсуждаемые в литературе, в конечном счете можно свести к мембранотропному эффекту алкоголя, изменяющему фазу прикрепления фагоцитируемого материала к фагоцитам \\\\\\\[Barth J. Данные литературы могут свидетельствовать также, что увеличение фагоцитарной активности под влиянием а-ИФН обусловлено изменениями лейкоцитов Cappellart д.. Следовательно, патогенетически оправдашюе примэнешм 1ИН у больных алкоголизмом, потто минимизации патологического влечения к алкоголю, будет способствовать увеличению запятых ресурсов организма. Исследование состояния ферментной антиокислительной системы при действии а-ИШ позволяет в общем виде заключить, что в целом процессы ПОЛ и антиоксидаптной защиты, вероятно, индифферентны по отношению к а-ИФН. Однако был обнерулин факт, который не находит объяснения в доступной литературе: а-ИФН восстанавливал сниженную при хронической алкоголизации активность глутатионредуктазы в печени крыс. С другой стороны, наиболее часто встречающийся механизм регуляции активности фермента этого типа обычно реализуется па уровне обмена кофактора. Хотя нам не встретилось в доступной литературе данных, подтверждающих или опровергающих эту точку зрения, мокно полагать, что исследования влияшш а-ИФН на обмен флавшювых нуклеотидов могут способствовать пониманию обнаруженного феномена. Однако, ясно, чтоперспективное использование препарата на его основе для лечения алкоголизма не будет иметь последствием усугубления симптоматики, обусловлешюй перекисными явлениями. Подводя итог изложению полученных результатов, мокно заключить, что проведенные эксперимента показывают: а роль нарушений ОС в патогенезе тгсперрменталъного алкоголизма, б. Этанол, вводимый однократно, вызывает стимуляцию, а его хроническое потребление приводит к снижению функциональной активности опиовдных систем. Поиск средств патогенетической терапии алкоголизма целесообразно проводить среди веществ -активаторов опиоидаой нейротраясмиссии. Состояние ошоидных рецепторов контролируется веществами, механизм действия которых заключается в аллостерической регуляции активности связывающего. В поддержании структуры аллостерического центра участвуют серусодернащие группы. Аллостерическая опиоидная активность препаратов а-Ш обусловлена яизкомолекулярными фрагментами его аминокислотно1 последовательности. Активное начало представляет собой смесь пептидов, устойчивых к действию проназы и температурит воздействиям. Препарат рекомбинантного. Нормализующий опиоидные системы эффект а-интерферона реализуется в восстановлении обмена катехоламиновых и. Рекомбинантный а-интерферон нормализует показатели «специфического иммунитета у хронически алкоголизировашшх фыс; одновременно с этим купируются нарушения состояния ферментной системы антиокислителыгаП защиты клеток в ткани. Панчекко Л. Душанбе, Балашов A. Панченко Л. Балашов А. Горький, Панчекко И. Алябьева Т. Проскурякова Т. Опиатная рецепг-я налоксона в головной мозге крыс: влияние. Панчонко Л. Dalachov А. Kuopio Finland , ,- P. Anoxinn М. Иэтрткопко О. Гпасга, Сургспка И. Пэтрггеашсо О. У Всос. Balcshov A. Congreso Pathophysiol. Kuopio, Тееюнт, Intl Syrcp. Habana, Balashov А. Catecholamine Symp. No Ho Автор вырапоет благодарность научному консультанту работ доктору медицинских наук, профессору Л. Медицина , Фармакология и Ветеринария в научной электронной библиотеке. Как скачать диссертацию? Автореферат и диссертация по медицине Балашов, Александр Михайлович Москва г. Доктор медицинских наук А. УсиенскиС Доктор медицинских наук,. Москва, ?.! С диссертацией могно ознакомиться в библиотеке ГНЦ наркологии. Установлено, что ивдааторныа систеш как в фенологических условиях, Т2к я при патогеншх воздействиях пспнтаваэт регулирующие влияния со стороны иейропептидоа. Длл достнкзнип посгавдонпой цзди необходимо Снло решить слэдущпэ задачи: 1. Опрзделить влияние ct-кнтерфорона не мотЕвацкошшй спокгр и поводмыо аигаголизсровшйих ятташх. Полученные результаты выступают в роли базовых данных для возможного применения препаратов на основе а-интерферона для лечения заболеваний нэнаркологпческой природы, в патогенез которых, вовлечены расстройства опиоидэргических и иммунных функций. Макромолекула эндогенного а-интерферонп является предшественннцей для ос5разования в организма короткоцепочочшх пептидов, взаимодействующих с опиоидной системой. По материалам диссертации опубликовано 25 научных рвбот, в том числе - Б работы за рубежом. Животных за 1,5 месяца до забоя случайным образом разделили на 2 группы: 1-я группа ежедневно получала внутрибргаинные инъекции Ю4 МЕ а-ИШ, а другая - эквивалентные количества физиологического раствора, служившего растворителем для препарата. Посэлэнпа гзпзоппдс оцокгоала кг« с лсиаяьсоваяавп аппарата АпЫвх, так и в тесте 'открытого поля'. Для изучения способности лимфоцитов вырабатывать а-ифн выделенные клетки предварительно инкубировали с гомологичной сывороткой в присутствии вируса болезни Кыо-Кастла. Результаты исследования. Эти результаты в принципиальном плане соответствуют гипотезе. Помимо этого, имевдего в значительной степени умозрительный характер заключения, из рассматриваемых данных следует важный практический вывод о принципиальном сходстве нарушений рецепции в отделах мозга. Отсюда следует заключение о неселективности сЗфокта этанола по отношении к центральным и периферическим элементам систем выброса МЭ. Так, в острых опытах щепарат купировал нарушения опиоидной рецепции как в целом мозге, так и его отделах независимо от качества Контроль ОР Рисунок I. Состояние опиоидных систем при однократном применении этанола и а-интерферона. Оказалось, что внесете а теакилонну? Таблица I. Более того, на примере тиролйберглна и его аналогов была выявлена качественная корреляция мезду способностью активировать дофаминовую систему и Риоунок 3. Далъаейие доказательства физиологической ашачшэстп явлонш аллэстерпческой регуляции ОР били получеш при изучении влаяши а-ШЯ на показатели обмена ыошашновых шднагоров, для которыз ОС выступает в роли тонического ингибиторного регулятора. Если 81 так, то процесс взаимодействия с зим центром должен реализовываться на уровне химических связей, то есть быть обусловленным какими-либо функциональными группами. Следующая группа доказательств вытекает из экспериментов 1п при изучении реакции целого организма на этанол и а-ИФН. Используя в качестве экспериментального критерия зависимости степень потребления алкоголя животными, мы установили, что препарат рекомбинантного а-ИФН, как при курсовом введении, так и Таблица 2. Полученных данных достаточно для того, чтобы сделать вывод: наблюдающийся терапевтический эффект а-ИФН тлеет место только при формировании алкогольной мотивации в 2. Учитывая практическую направлешюсть, которую им«л этот раздел работы, полученные дшшые свидетельствуют о возможности использования препаратов а-ИФН при алкогольной интоксикации в качестве иммуномодулягора, действие которого направлено на восстановление фагоцитарной функции клеток - одного из основных мехашюмов неспецифической защити организма. Рекомбинантный а-интерферон нормализует показатели «специфического иммунитета у хронически алкоголизировашшх фыс; одновременно с этим купируются нарушения состояния ферментной системы антиокислителыгаП защиты клеток в ткани ЮЧ6НИ. Похожие научные работы Опиоидные пептиды в регуляции функций эффекторов врождённого иммунитета. Участие различных типов опиоидных рецепторов в регуляции антителогенеза и ранних этапов активации лимфоцитов. Экспериментальное исследование кардиопротекторных эффектов новых синтетических аналогов энкефалинов. NMDA-ергические механизмы опиатной аналгезии на модели хронической боли. Каталог диссертаций Медицинские науки Фармацевтические науки Ветеринарные науки Всегда поможем: help medical-diss.

Меф, Ск бесплатные пробы Куопио

Рогачёв где купить Гашиш, Бошки, Шишки

МДМА Кристаллы бесплатные пробы Кондао

Меф, Ск бесплатные пробы Куопио