Медична мікологія та грибкова імунологія: Нові висновки та перспективи

Грибки спричиняють понад мільярд шкірних інфекцій, понад 100 мільйонів інфекцій слизових оболонок, 10 мільйонів серйозних алергій і понад мільйон смертей щороку. Глобальна смертність від грибкових інфекцій вища, ніж від малярії та раку молочної залози, і еквівалентна смертності від туберкульозу та ВІЛ. Ці статистичні дані свідчать про те, що грибкові інфекції є серйозною загрозою для здоров’я людини. Щоб усунути ці глобальні загрози здоров’ю людини, терміново необхідні додаткові дослідження для розуміння імунопатології грибкових захворювань. Сьогодні ми висвітлимо деякі нещодавні досягнення у дослідженнях медичної мікології та грибковій імунології, які починають давати інформацію про клінічні рішення та варіанти персоналізованої медицини.

Читайте в цій статті:

• Потенційна та реальна загроза грибкових інфекцій
• Індукція та пригнічення імунопатології
• Синдроми первинного імунодефіциту
• Розуміння впливу мікробіому на патофізіологію грибкових інфекцій
• Імунна відповідь на грибки
• Висновки та перспективи

Потенційна та реальна загроза грибкових інфекцій

На сьогодні, грибки становлять серйозну загрозу для здоров'я людини. Глобальна смертність внаслідок грибкових інфекцій вища, ніж від малярії та раку молочної залози, і еквівалентна смертності від туберкульозу та ВІЛ.

Грибкові інфекції викликають складний набір хворобливих станів, при яких патологія може бути наслідком факторів вірулентності грибка, що спричиняють руйнування тканин, або, альтернативно, може бути наслідком запалення, спричиненого наявністю грибка. Отже, важливо розуміти імунопатологію грибкових інфекцій, щоб мати можливість розглянути можливості підсилювального імуномодулюючого лікування.

Небагато грибів є збудниками здорових людей, і більшість небезпечних для життя грибкових інфекцій виникають у пацієнтів з ослабленим імунітетом з травмою, ВІЛ-інфекцією, імуносупресією та нейтропенією, загалом там, де нормально захисна бактеріальна мікрофлора порушена.

Тому, щоб зрозуміти баланс між імунним наглядом, прогресуванням захворювання, інвазією хазяїна та патологією, важливо мати можливість визначити природу захисної імунної відповіді на грибкових загарбників та інші фактори, які схиляють нас до інфекції.

Індукція та пригнічення імунопатології

Десятиліття досліджень грибкової імунології були зосереджені на визначенні молекулярних взаємодій між молекулярними структурами, асоційованими з патогенами (PAMP), у складі яких переважають компоненти полісахаридів клітинної стінки грибів, і їхніми спорідненими рецепторами розпізнавання картин (PRR) від толл-подібних сімейств рецепторів (TLR), лектину С-типу (CTL) і нодоподібних рецепторів (NLR).

Розпізнавання призводять до поглинання грибкових клітин, клітинної сигналізації, вивільнення цитокінів та інших молекул, які рекрутують фагоцити та антигенпрезентуючі клітини до місць інфекції, що призводить до активації наївних Т-клітин та індукції вироблення антитіл В-клітинами.

Макрофаги та нейтрофіли забезпечують захист першої лінії, знищуючи грибкових загарбників, атакуючи грибкові клітини різними ферментами та токсичними окислювальними та нітрозативними сполуками. Дендритні клітини керують дозріванням наївних CD4 + Т-хелперних клітин (TH) і популяцій регуляторних Т-клітин (T Reg), що призводить як до захисних, так і іноді до патологічних запальних реакцій на присутність грибка. 

Нещодавно описаний кандидалізиновий продукт пептиду, отриманого в результаті протеолізу білка Eec1, є прикладом атрибута вірулентності грибка, який завдає шкоди хазяїну.

Полісахарид β-1,3 глюкан, характерна молекула в клітинних стінках усіх грибкових патогенів, є сильним активатором запалення через активацію T H17 імунних відповідей і запалення NLRP3. Ці відповіді необхідні для імунного захисту, але також можуть призвести до патологічного пошкодження тканин, якщо не підлягають ослабленню та імуномодулюючій регуляції.

Але дослідження імунного розпізнавання грибків підкреслюють важливість кількох класів полісахаридів клітинної стінки.

Зовнішні стінки грибів різноманітні за хімічним складом і містять різноманітні полімери, які є або помірно-прозапальними, або більш-менш імунологічно інертними, створюючи маску над внутрішньою клітинною стінкою, у якій зазвичай переважає сильно прозапальний шар β-1,3-глюкану, який розпізнається дектином-1.

Пошкодження зовнішнього мананового шару клітинної стінки Candida викриває β-1,3-глюкан, який також виникає природним шляхом, коли клітинна стінка атакується літичними ферментами фагоцитів або дією протигрибкових препаратів, таких як ехінокандини, які пошкоджують β-1,3-глюкан і, отже, порушують цілісність клітинної стінки.

Було показано , що низка дефектних манозилювання мутантів C. albicans, включаючи och1 , pmr1 та mnn1 , мають підвищений вплив та імунне розпізнавання компонентів внутрішньої клітинної стінки.

Однак грибковий β-1,3-глюкан є найбільш імунологічно активним грибковим PAMP, і повна імунна відповідь на грибок не відбувається, доки β-1,3-глюкан у внутрішній клітинній стінці не піддається впливу. Спільне одночасне розпізнавання багатьох компонентів клітинної стінки через рецепторні комплекси призводить до посилення відповіді розпізнавання.

Синдроми первинного імунодефіциту

Кілька імунодефіцитів характеризуються сильно підвищеною сприйнятливістю до грибкових інфекцій, серед яких важливими прикладами є хронічний шкірно-слизовий кандидоз (CMC), синдром гіпер-IgE (HIES) і хронічна гранулематозна хвороба (CGD).

Нещодавно мутації, відповідальні за порушення імунної відповіді, були ідентифіковані в кількох первинних імунодефіцитах, пов’язаних з CMC. Аутоімунна поліендокринопатія-кандидоз-ектодермальна дистрофія (APECED) є аутосомно-рецесивним захворюванням, спричиненим мутаціями в гені аутоімунного регулятора (AIRE), яке характеризується CMC, гіпопаратиреозом і хворобою Аддісона.

Вважається, що у пацієнтів з APECED імунологічний нагляд за Т-лімфоцитами не вдається через нейтралізуючі аутоантитіла проти IFNγ та IL-17, що призводить до хронічної інфекції Candida.

Функціональні дослідження у цих пацієнтів показали дефектні імунні відповіді Т-лімфоцитів, такі як зниження продукції IFNγ, IL-17 та IL-22, важливих компонентів протигрибкового захисту організму. Крім того, повідомлялося, що дефекти IL-17F або IL-17R є рідкісною причиною CMC.

Існує кілька генетичних причин HIES, причому мутації в STAT3 є найпоширенішими. На основі досліджень in vitro на мишах і людях , які показали, що IFNγ пригнічує продукцію IgE, рекомбінантний IFNγ вводили пацієнтам з HIES, що призвело до покращення імунологічної відповіді. Ці спостереження вимагають майбутніх випробувань для оцінки клінічної відповіді пацієнтів з HIES на рекомбінантний IFNγ.

Грибкові інфекції в основному представлені Aspergillus, з цікавим спостереженням високої частки через A.nidulans, а не A.fumigatus , на який зазвичай припадає переважна більшість Aspergillus-асоційованих інфекцій людини.

CGD спричинений мутаціями в одному з білків нікотинаміаденіндинуклеотидфосфатоксидазного комплексу. Було описано мутації у всіх п’яти субодиницях цього комплексу (gp91phox, p47phox, p22phox, p67phox і p40phox), які призводять до втрати функції комплексу та дефектного виробництва активних форм кисню. До 70% випадків є Х-зчепленими, решта – аутосомними.

Лікування ХГЗ зазвичай включає довічну протигрибкову профілактику, тоді як пацієнти також можуть отримати користь від введення рекомбінантного IFNγ, особливо в профілактичних умовах. Крім того, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин може запропонувати довгострокове рішення для пацієнтів із ХГС, тоді як генна терапія з використанням ретровірусних векторів також була запропонована як майбутнє втручання. Потрібні додаткові дослідження, щоб оцінити довгострокову безпеку та ефективність генної терапії.

Розуміння впливу мікробіому на патофізіологію грибкових інфекцій

Останні роки ми стали свідками революції в нашому розумінні того, як склад мікробіому впливає на стан здоров’я господаря. На склад мікробіому сильно впливає дієта, і це може вплинути на колонізацію слизових оболонок грибками.

Наприклад, нещодавнє дослідження на мишах показало, що дієтична кокосова олія зменшує колонізацію C. albicans шлунково-кишкового тракту. На колонізацію Candida також впливають кількісні та якісні аспекти мікробіому, такі як лактобацили, які пригнічують адгезію та ріст грибків, продукуючи H2O2 та бактеріоциноподібні сполуки.

Іншим прикладом, за допомогою якого мікробіомні продукти впливають на колонізацію грибків, є виробництво коротколанцюгових жирних кислот лактобактеріями, які також можуть пригнічувати ріст грибків. Деякі бактерії, такі як Pseudomonas aeruginosa та Enterococcus faecalis, можуть пригнічувати утворення гіф C.albicans і таким чином потенційно можуть впливати на інфільтрацію тканин.

Склад мікробіома не тільки впливає на ступінь колонізації Candida в тканинах людини , але також може впливати на імунну відповідь на види Candida.

Лактобактерії кишечнику використовують триптофан як джерело енергії та виробляють індол-3-альдегід. Індол-3-альдегід стимулює рецептор арильного вуглеводню, який індукує продукцію IL-22 у клітинах NKprotein46 + NK1.1 low, які, у свою чергу, захищають від колонізації Candida на поверхнях слизової.

Таким чином, бактеріальні компоненти мікробіому можуть впливати на імунну відповідь у кишечнику та легенях.

Імунна відповідь на грибки

Було також показано, що склад мікробіома людини впливає на імунну відповідь проти C.albicans. У пацієнтів із синдромом гіпер-IgE та CMC спостерігається збільшення колонізації шкіри грамнегативними бактеріями (наприклад, Acinetobacter ), тоді як деякі з регулярних пологів мікробіома шкіри (наприклад, Corynebacteria ) мають набагато нижчу поширеність, ніж у контрольній групі.

Ця патологічна колонізація грамнегативними бактеріями може, у свою чергу, пригнічувати вироблення цитокінів, спричинене S. aureus і C. albicans.
Вагінальний мікробіом пацієнтів із вульвовагінальним кандидозом дуже різноманітний і не може бути описаний жодним профілем. З точки зору чисельності, гриби відносно рідко зустрічаються на шкірі людини, і грибковий мікробіом ще належить детально дослідити.

Коли нормальний імунний баланс порушується, наприклад, у господарів з ослабленим імунітетом, популяції резидентних шкірних грибів можуть розширюватися. Дійсно, лікування антибіотиками у мишей викликає зміну кишкового мікробіому, що збігається з розростанням комменсальних видів Candida в кишечнику. Крім того, генетичні фактори впливають на склад мікобіому.

Висновки та перспективи

Грибкові інфекції є більш поширеними та часто більш серйозними, ніж вважалося, і потрібні інвестиції у фундаментальні дослідження та залучення громадськості для вирішення клінічних проблем, які вони спричиняють.

Незважаючи на те, що нові протигрибкові препарати та краща діагностика знаходяться в стадії розробки, вплив доступних на даний момент інструментів і втручань на рівень смертності внаслідок грибкової інфекції суттєво не змінився за останні роки. Таким чином, зусилля, спрямовані на розуміння та використання наших знань з імунології грибкових інфекцій, є дуже актуальними для вирішення глобальної проблеми грибкової інфекції.

Було досягнуто значних успіхів у розумінні того, як імунна система активується та пригнічується грибковими інфекціями, і з’являються нові можливості для маніпулювання імунною відповіддю за допомогою імунних агоністів або інгібіторів запалення.

Було визнано, що результат інфекції опосередковується не лише грибком та імунною відповіддю, але також генетичним профілем кожного пацієнта та модуляторним впливом мікробіому та мікобіому пацієнта. Врахування цих ідей відкриває нові можливості для майбутнього розвитку вакцин, додаткової імунотерапії та індивідуальних підходів до захисту та лікування пацієнтів від грибкових інфекцій.

Джерело: Pubmed
Адаптація: Fera Genetics