Max Sargent
⚡ 👉🏻👉🏻👉🏻 INFORMATION AVAILABLE CLICK HERE 👈🏻👈🏻👈🏻
Резюме. В то время как хирургическое вмешательство является базовым лечением колоректального рака на ранней стадии, химиотерапия остается терапией первой линии для метастатического рака, когда хирургическим путем полностью удалить опухоль не представляется возможным. За последние 30 лет наблюдается четкая тенденция к снижению смертности от рака толстой кишки, однако также отмечается разная выживаемость, что можно объяснить различиями в характеристиках пациента и опухоли, стратегиями терапии и другими факторами, влияющими на клинический ответ. Ведение пациентов с неоперабельным метастатическим раком толстой кишки предполагает разработку глобальной терапевтической стратегии, которая может включать несколько линий терапии, симптоматические оперативные вмешательства, поддерживающее лечение и периоды, свободные от активной терапии. Индивидуализация противораковой терапии базируется на оценке прогностических факторов выживаемости (уровень лактадегидрогеназы, общая оценка состояния) и предикторных факторов для эффективности терапии (статус мутации гена KRAS). Одними из доступных на сегодняшний день методов лечения метастатического колоректального рака являются химиотерапия (фторпиримидин, оксалиплатин, иринотекан), антиангиогенные агенты (бевацизумаб) и антиэпидермальные факторы роста (цетуксимаб, панитумумаб). Увеличивающееся количество активных противораковых химических соединений побуждает ученых к проведению клинических исследований, направленных на оценку эффективности их использования как в комбинации с уже известными препаратами, так и в виде монотерапии на определенном этапе лечения. В то же время для уменьшения длительности и снижения стоимости таких исследований необходима постановка иных альтернативных конечных точек, которые могут быть измерены ранее, чем общая выживаемость.
Колоректальный рак является третьим по частоте заболеваемости и смертности видом злокачественных опухолей в странах Запада [25]. Основным параметром, который используется для прогнозирования выживаемости или рецидива, является стадия опухолевого процесса [2]. В то время как хирургическое вмешательство является базовым лечением для рака на ранней стадии (стадия I–III), химиотерапию принято считать основным видом терапии для метастатического рака (стадия IV) при отсутствии возможности полной резекции опухоли. Приблизительно у ⅓ пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР) имеет место метахроническое течение заболевания, которое определяется как наличие промежутка времени более 1 года между возникновением первичной опухоли и метастазов. Смертность от рака толстой кишки за последние 30 лет значительно снизилась, что частично объясняется применением более эффективных методов лечения. Причинами разной выживаемости, скорее всего, являются характеристики пациента и опухоли, терапевтические стратегии (препараты, режим, хирургическое удаление метастазов) и другие факторы, влияющие на клинический ответ.
Данный обзор сфокусирован на ведении пациентов с нерезектабельным МКРР.
Существуют несколько параметров, являющихся независимыми прогностическими факторами для МКРР. В первую очередь речь идет о таких характеристиках пациента, как общее состояние (ОС), определенное ВОЗ, возраст, пол, потеря массы тела, а также о биологических переменных — количестве лейкоцитов, уровне алкалинфосфатазы (АЛФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), карциноэмбрионального антигена (КЭА) и таких характеристиках опухоли, как количество очагов метастазирования или вовлеченность печени в патологический процесс.
В зависимости от четырех базовых прогностических параметров (ОС, количество лейкоцитов, уровень АЛФ и количество очагов метастазирования) у пациентов с МКРР, получающих химиотерапию на основе 5-фторурацила (5-ФУ), выделяют 3 группы риска относительности смерти [46].
Также недавно мультидисциплинарная группа ученых из Франции разработала прогностическую шкалу (GERCOR prognostic scale) для пациентов, проходящих химиотерапию на основе оксалиплатина или иринотекана. Эта модель базируется на определении перед началом терапии 2 наиболее важных прогностических факторов, таких как уровень ЛДГ и ОС. Медиана выживаемости у пациентов с ОС0 и нормальным ЛДГ в два раза выше, чем у лиц с плохим прогнозом (ОС1 и ЛДГ>1N или ОС2) [8].
Для терапии МКРР доступны три цитотоксических препарата: фторпиримидин, оксалиплатин и иринотекан. Эти препараты применяются как в комбинации (фторпиримидин/оксалиплатин [16, 26, 17], 5-ФУ/иринотекан [66, 19, 23] 5-ФУ/оксалиплатин/иринотекан [22]), так и в виде монотерапии (фторпиримидин) [13, 72].
Антиангиогенные агенты. Ангиогенез, формирование новых кровеносных сосудов, задействован в пролиферации опухолевых клеток и, таким образом, является мишенью для противоопухолевой терапии. Васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF), растворимый гликопротеин продуцируется нормальными и неопластическими клетками и является важным регуляторным фактором физиологического и патологического ангиогенеза. Повышенные уровни экспрессии VEGF обнаруживаются в большинстве видов человеческих злокачественных новообразований.
Бевацизумаб (Авастин) является рекомбинантным гуманизированным моноклональным lgG1 антителом, влияющим на активность VEGF. Добавление бевацизумаба к химиотерапии улучшает клинические исходы у пациентов с МКРР. При этом также наблюдаются нечастые специфические побочные эффекты, связанные с приемом этого препарата, такие как кровотечение, гипертензия, фистулы, гастроинтестинальная перфорация, артериальные тромбоэмболические события и протеинурия. Возникновения гипертензии и протеинурии, скорее всего, ассоциировано с дозой. В редких случаях регистрировался синдром задней лейкоэнцефалопатии.
Афлиберцепт является исследовательским (то есть не одобренным FDA) химерным белком, предназначенным для лечения рака (колоректального рака, рака легких и предстательной железы) и мокрой макулярной дегенерации. Этот препарат связывает циркулирующие в кровяном русле и экстраваскулярном пространстве VEGF-A, VEGF-B и плацентарный фактор роста с большей аффиностью, чем их нативные рецепторы.
Антиэпидермальный фактор роста (анти-ЭФР). Цетуксимаб является химерным человеческим-мышиным моноклональным антителом к рецепторам анти-ЭФР. Панитумумаб является полным человеческим анти-ЭФР моноклональным антителом. В исследованиях изучалась эффективность монотерапии этими двумя препаратами, а также их комбинированное использование с химиотерапией на основе оксалиплатина и иринотекана при паллиативной терапии. В этих работах продемонстрировано, что клинический ответ и увеличение беспрогрессивной выживаемости (БВ) при такой терапии выражен только у пациентов с KRAS опухолями [51]. Таким образом, наличие гена KRAS является негативным предикторным маркером для активности анти-ЭФР-агентов. Также с целью выявления категории пациентов, наиболее восприимчивых к этому виду терапии, можно провести дополнительное тестирование на наличие других раковых генов, таких как BRAF (serine/threonine-protein kinase B-RaF) и NRAS (neuroblastoma N-Rras) [18, 50, 43]. В отличие от антиангиогенных агентов, анти-АЭФ сохраняют или даже повышают свою эффективность при их использовании в терапии второй и третьей линии, что проявляется в виде увеличения выживаемости. Это предполагает, что если целью терапии является увеличение выживаемости, выбор будет в пользу анти-АЭФ-агентов.
Химиотерапия на основе иринотекана или оксалиплатина
Выбор химиотерапии первой линии на основе иринотекана или оксалиплатина являлется предметом дискуссий. Так, исследование С97-3 было первой научной работой с прямым сравнением оксалиплатина или иринотекана с лейковорином/5-ФУ [66]. Его результаты не показали значимых различий между FOLFIRI (лейковорин/5-ФУ/иринотекан) и FOLFOX6 (лейковорин/5-ФУ/оксалиплатин) в качестве терапии первой линии по показателям уровня клинического ответа 54 и 56% и БВ 8,4 и 8,0. Эти результаты подтвердились и в другом исследовании [10]. Основным отличием этих двух комбинаций является профиль токсичности. Гастроинтестинальные побочные эффекты III и IV степени тяжести (тошнота, рвота, мукозит) и алопеция встречались значительно чаще в группе FOLFIRI, в то время как нейтропения и нейропатия — в группе FOLFOX.
Преимущества FOLFIRI в качестве терапии первой линии заключаются в меньшем количестве тяжелых побочных эффектов и лучшей активностью FOLFOX во второй линии терапии (клинический ответ 15 и 4% соответственно; БВ 4,9 и 2,3 мес соответственно), в то время как использование FOLFOX в первой линии даст меньшее количество тяжелых побочных эффектов, большее количество пациентов, которые смогут получить хирургическое лечение для удаления метастазов и меньшее количество циклов химиотерапии для достижения одинаковых результатов. Главной причиной отмены оксалиплатина была кумулятивная нейросенсорная токсичность у пациентов без прогрессирования заболевания. Таким образом, потенциал FOLFOX терапии может быть улучшен при лечении оксалиплатин-индуцированной нейропатии. Более того, различия в инцидентности в тяжелых побочных эффектах (G3–G4) возникли вследствие нейтропении, которая в большинстве случаев не является клинически значимой.
Антиангиогенные агенты или анти-ЭФР агенты в комбинации как терапия первой линии
Анти-ангиогенные агенты как терапия первой линии. Добавление бевацизумаба к химиотерапии на основе оксалиплатина (N016966) или иринотекана (AVF2107g) улучшает выживаемость [59, 36]. Следует отметить, что эти улучшения преимущественно наблюдались при диких типах и мутированных KRAS МКРР [58]. Таким образом, KRAS тестирование не обязательно для отбора пациентов с МКРР для прохождения терапии бевацизумабом. При этом больше преимуществ наблюдалось при использовании иринотекана (ОР=0,54), чем оксалиплатина (ОР=0,83). Это можно объяснить более выраженным синергическим действием иринотекана и бевацизумаба или более пролонгированным введением бевацизумаба в исследовании по иринотекану (AFG2107g). В клиническом испытании по оксалиплатину (N016966) большое число пациентов прекратили лечение, чем было разрешено по исследовательскому протоколу. Терапию прекратили вследствие прогрессии только у 29% пациентов из группы бевацизумаба и у 47% из группы плацебо. Преимущества бевацизумаба были более выражены в БВ анализе (ОР=0,63): если события возникали более 28 дней после прекращения терапии, регистрировалась последняя известная дата, когда прогрессирования не наблюдалось.
Добавление бевацизумаба к терапии фторпиримидином также значимо улучшало БВ. Исследование AVF2192g пополнило доказательную базу по высокой эффективности комбинации с 5-ФУ/лейковорином, хотя характеристики выборки отличались от таковой в AVF2107g (в исследование брали пациентов, которые не подходили для терапии первой линии иринотеканом) [41]. Медиана БВ увеличилась с 5,5 до 9,2 мес (ОР=0,50) и медиана ОВ — с 12,9 до 16,6 мес (ОР=0,79). В исследовании MAX бевацизумаб использовался в сочетании с капецитабином [63]. Согласно результатам медиана БВ увеличилась с 5,7 до 8,5 мес (ОР=0,63), однако медиана ОВ была одинаковой среди двух исследуемых групп (ОР=0,87).
Ваталаниб и цедираниб, тирозинкиназные ингибиторы рецепторов VEGF, неоднократно оценивались в качестве препаратов для терапии первой линии МКРР. В исследовании CONFIRM1 принимали участие 1168 пациентов, которые были рандомизированы на две группы с назначением FOLFOX4 в сочетании с ваталанибом или плацебо [31]. В целом, не было обнаружено значимых различий в уровне клинического ответа, БВ (ОР=0,88) и ОВ (ОР=1,08) у пациентов, принимавших ваталаниб, в сравнении с контролем. Однако БВ при приеме ваталаниба была более длительной у пациентов с изначально высоким уровнем ЛДГ (ОР=0,67) [60]. В клиническом испытании HORIZON III (1422 пациента) прямое сравнение цедираниба и бевацизумаба в сочетании с модифицированной схемой FOLFOX6 не показало значимых отличий между этими препаратами в плане эффективности (ОР=0,96; ОРБВ=1,10; ОРОВ=0,94). Кроме того, терапия на основе бевацизумаба имела более приемлемый профиль токсичности с менее выраженной диареей и нейтропенией.
Анти-ЭФР-агенты в качестве терапии первой линии
У пациентов с опухолями, имеющими дикий (не мутированный) тип гена KRAS, добавление цетуксимаба к FOLFIRI (CRYSTAL) или FOLFOX (OPUS) приводило к улучшению в БВ (ОР=0,68 и 0,54 соответственно) [69, 4]. Похожие результаты были получены при добавлении панитумумаба к FOLFOX (PRIME) [20]. В этой научной работе наряду с улучшением БВ в экспериментальной группе определялось также отсутствие значимого различия между группами в ОВ (ОР=0,83; р=0,07). В то же время в клиническом испытании CRYSTAL ученые зарегистрировали значимое улучшение ОВ (медиана увеличилась на 3,5 мес) при использовании указанной комбинации. Следует отметить, что в последнем случае данные были получены при помощи ретроспективного анализа, и информация о количестве пациентов в контрольной группе, принимавших цетуксимаб в качестве терапии первой линии, отсутствовала. Ограниченное количество переходных пациентов (принимавших цетуксимаб во второй и третьей линии) в контрольной группе может объяснить эти преимущества цетуксимаба при первой линии терапии (табл. 1).
Таблица 1 Рандомизированные исследования в первой линии терапии МКРР у пациентов с диким типом KRAS
Бев — бевацизумаб; ЦТК — цетуксимаб; ОКТ — основная конечная точка; ОР — относительный риск; KRAS — протоонкоген из семейства белков RAS; N — количество пациентов; БВ — беспрогрессивная выживаемость; ОВ — общая выживаемость; Пмаб — панитумумаб; УКО — уровень клинического ответа.
Иные данные были получены в двух других трехфазных клинических испытаниях [54, 68]. В исследовании COIN 1630 пациентов рандомизировали для получения химиотерапии на основе оксалиплатина [FOLFOX или XELOX (капецитабин + оксалиплатин)] или ее сочетания с цетуксимабом. Третьей группе назначили интермиттирующую химиотерапию. В клиническом испытании NORDIC VII 571 пациента случайным образом распределили с назначением FLOX терапии до прогрессирования заболевания или тяжелой токсичности или комбинации этой терапии с цетуксимабом. Третья группа пациентов получала интермиттирующую FLOX химиотерапию в комбинации с цетуксимабом. В этих двух научных работах БВ и ОВ у пациентов с диким типом KRAS опухолей значимо не отличались среди изучаемых групп (COIN: ОРБВ=0,96, ОРОВ=1,04; NORDIC VII: ОРБВ=1,07; ОРОВ=1,14). Следует отметить, что в исследовании NORDIC VII тип гена KRAS не влиял на эффективность терапии цетуксимабом.
Основываясь на этих данных, рано давать рекомендации о систематическом использовании анти-ЭФР антител в комбинации с оксалиплатином в виде терапии первой линии у пациентов с нерезектабельными метастазами с диким типом гена KRAS.
Добавление антиангиогенных и анти-ЭФР агентов к химиотерапии имеет негативное влияние на выживаемость в сравнении с химиотерапией в комбинации с бевацизумабом [30, 64].
Большинству пациентов при прогрессировании или неприемлемой токсичности терапии первой линии следует рекомендовать терапию второй линии. Существует несколько эффективных видов такой терапии. Однако наличие знаний о наиболее активных препаратах второй линии не должно приводить к использованию субоптимальной терапии первой линии. В исследованиях показано, что воздействие на пациента всеми доступными агентами более важно, чем количество линий терапии [28]. Однако, основываясь на корреляции между процентом пациентов, которые получают все доступные препараты, и медианой выживаемости, если все пациенты получали все препараты, медиана выживаемости осталась бы лимитирована 22 мес. Новые стратегии, которые включают использование таргетных агентов или оксалиплатина в режиме stop-and-go, увеличивают медиану выживаемости до 22 мес и больше. В исследовании C97-3 применение FOLFIRI было менее эффективным при терапии второй линии у пациентов, которые ранее не ответили на терапию FOLFOX6, чем использование FOLFOX6 после FOLFIRI. Следует отметить, что в этом клиническом испытании 70% пациентов проходили терапию второй линии, а 13 и 7% из группы FOLFOX и FOLFIRI соответственно прошли радикальную (R0) резекцию метастазов.
Вторая линия терапии после химиотерапии на основе оксалиплатина
Химиотерапия. Препаратом выбора после недостаточного клинического ответа на терапию на основе оксалиплатина является иринотекан. Ожидаемый общий уровень клинического ответа и медиана БВ стандартной FOLFIRI терапии составляет 4–12% и 2,5–4,7 мес соответственно [66, 71, 55]. Эта схема была улучшена, основываясь на позитивном взаимодействии между иринотеканом и 5-ФУ, использовавшихся после инфузии 5-ФУ [37]. Как показано в нескольких исследованиях при использовании схемы FOLFIRI3 без применения таргетных агентов уровень клинического ответа составляет 20–25% и медиана БВ — 3,7–4,7 мес [52, 3]. Однако эти результаты не оценивались в рандомизированных клинических испытаниях.
Антиангиогенные агенты. В исследовании EFC10262-VELOUR изучалась эффективность добавления афлиберцепта к стандартной схеме FOLFIRI у 1226 пациентов, которые не ответили на химиотерапию на основе оксалиплатина. Эта новая комбинация значимо улучшила БВ (4,7–6,9 мес; ОР=0,76) и ОВ (12,1–13,5 мес; ОР=0,82). Данный эффект наблюдался независимо от приема бевацизумаба в первой линии терапии [71].
Анти-ЭФР агенты. В клиническом испытании EPIC добавление цетуксимаба к иринотекану после отсутствия ответа на 5-ФУ/оксалиплатин в сравнении со стандартной химиотерапией на основе иринотекана значимо улучшало БВ (4,0 и 2,6 соответственно; ОР=0,70) и уровень клинического ответа (16,4 и 4,2%) [61]. Отсутствие значимых различий в ОВ частично связано с перекрестной схемой лечения: половина пациентов из контрольной группы получали цетуксимаб после окончания исследования. Статус мутации KRAS ретроспективно оценили только у 23% рандомизированных пациентов. Среди пациентов с диким типом KRAS (15% от всей выборки) БВ значительно увеличивалась в случае добавления цетуксимаба к иринотекану, но клинический ответ и ОВ значимо не изменялись [49]. Комбинация панитумумаба и FOLFIRI продемонстрировала большую эффективность, чем только FOLFIRI, в отношении уровня клинического ответа и БВ, но не ОВ [55]. Причиной различий в ОВ и БВ скорее является перекрестная схема лечения в группе химиотерапии.
Вторая линия терапии после химиотерапии на основе иринотекана
Химиотерапия. Основным лечением после недостаточного клинического ответа на химиотерапию на основе иринотекана является назначение оксалиплатина. Ожидаемый общий уровень клинического ответа и медиана БВ при второй линии FOLFOX терапии составляет 9–15% и 4,2–4,7 мес соответственно [66, 24].
Антиангиогенные агенты. Добавление бевацизумаба к FOLFOX (E3200) после недостаточного ответа на 5-ФУ/иринотекан приводило к улучшению в уровне клинического ответа, БВ (4,7–7,3; ОР=0,61) и ОВ (10,8–12,9 мес; ОР=0,75) [24]. Как было продемонстрировано в проспективных исследованиях продолжение терапии бевацизумабом после прогрессирования при терапии первой линии также может пролонгировать выживаемость [27]. В клиническом испытании CONFIRM2 (855 пациентов) использование ваталаниба в комбинации с FOLFOX после терапии 5-ФУ/иринотеканом с недостаточным клиническим ответом значимо улучшало БВ (4,1–5,5 мес; ОР=0,83), но не ОВ (ОР=0,94) [45].
Анти-ЭФР агенты. Данные об эффективности применения в отношении клинического ответа и БВ анти-ЭФР препаратов в клинических испытаниях III фазы в качестве терапии второй линии отсутствуют.
Улучшение ОВ при второй линии терапии наблюдались при комбинировании анти-ЭФР агентов с FOLFIRI и FOLFOX [71, 24].
После применения химиотерапии на основе оксалиплатина и иринотекана остается значительная часть пациентов, которые нуждаются в дополнительном лечении.
В исследовании BOND, в котором значительная часть пациентов была рефрактерна не только к терапии на основе иринотекана, но и оксалиплатину, было продемонстрировано синергичное действие иринотекана и цетуксимаба [11]. Уровень клинического ответа для иринотекана в сочетании с цетуксимабом был значительно выше, чем только при использовании моноклональных антител (23 и 11% соотв
Sarge (@max _sargent) • Фото и видео в Instagram
Max Sargent — фильмы — КиноПоиск
Терапевтические стратегии при неоперабельном метастатическом...
Аргент-Макс - Aurora
Всё про Bake (Запечку) как этап ААА-пайплайна
Female Muscle Sex
Franceska Jaimes Lesbian
Bailey Brooke Gangbang
Max Sargent
