Матрица рака

Оригинал статьи "The Cancer Matrix".

Нетрудно понять, что при сердечной недостаточности сердце претерпевает изменения единым образом, при этом поражаются все части органа, и что параллельные изменения происходят в остальной части тела, взаимодействуя с изменениями в сердце и способствуя им, так что сердечная недостаточность в настоящее время считается системным заболеванием. (Большинство врачей видят системный характер сердечно-сосудистых заболеваний, по крайней мере, в той степени, в какой предупреждают своих пациентов снизить уровень холестерина и избегать употребления гормонов щитовидной железы.) Но если кто-то скажет больному раком или онкологу, что рак - это системное заболевание, эта мысль будет категорически отвергнута как не соответствующая действительности. Их учили, что рак - это заболевание плохих, мутировавших клеток, которые должны быть полностью уничтожены, и что общее состояние здоровья пациента - это отдельная проблема.

Правительство США предоставляет школам учебную программу по борьбе с раком. Для старшеклассников, 9-12 классы, они объясняют, что причиной рака является серия генных мутаций. В начальной школе основная идея учебной программы по борьбе с раком состоит в том, чтобы просто научить их бояться рака и солнечного света, который, согласно учебной программе, кажется очень важным мутагеном.

Теория генной мутации рака поддерживается более широкой мистикой "генетики" в нашей культуре. Более 100 лет назад идеология случайности и случайных изменений в организмах была наложена на теорию эволюции. После 1944 года, когда Эйвери, Маклеод и Маккарти показали, что нити ДНК несут наследственную информацию, доктрина случайных изменений приобрела особое химическое значение - изменения последовательности оснований в молекуле ДНК. Это позволило легче игнорировать свидетельства наследования приобретенных изменений, поскольку химические, даже биохимические, реакции обычно интерпретируются статистически, с допущением случайности. Если изменения в коде ДНК случайны и не зависят от физиологии и биохимии организма, то четыре нуклеотида, составляющие ДНК (сокращенно G, C, A и T), должны иметь случайный состав, но на самом деле соотношение пар GC к парам AT варьируется у разных типов организмов, а в митохондриальной ДНК содержание GC (гуанин-цитозин) близко соответствует скорости окислительного метаболизма и продолжительности жизни.

Официальный взгляд (правительства и Американского онкологического общества) на рак заключается в том, что опухоль состоит из потомков одной мутировавшей клетки. Текущим "доказательством" этого является то, что в данной опухоли все активные Х-хромосомы имеют одинаковый генетический состав, в то время как в остальной части организма Х-хромосома, которая остается активной, является делом случая. Это показывает, утверждают они, что опухоль, должно быть, развилась из клетки, в которой эта хромосома была активна, а не из группы клеток. Однако в настоящее время известно, что происходит неслучайная инактивация Х-хромосом, и что она включает процессы эпигенетического импринтинга, такие как метилирование. Мэри Лайон, человек, который обнаружил, что у женщин инактивируется одна из их Х-хромосом, осознала сложность процесса. Выступая против идеи о том, что развитие рака является эпигенетическим процессом, люди с генами рака ссылались на процесс, который реагирует на эпигенетические воздействия.

Предположение о случайности и утверждения врачей-онкологов, которые придерживаются этой доктрины, оказали ужасное влияние на биологию и медицину. Следуя доктрине, их лечение должно быть сосредоточено на уничтожении каждой отдельной клетки ракового клона. Поскольку хирургическое вмешательство не может устранить дефектные клетки, попавшие в кровоток, радиация и химические токсины являются логической необходимостью. Поскольку мутации являются случайными событиями, общее состояние здоровья человека не имеет большого значения для онколога. Как правило, они говорят пациенту, что его диета не имеет значения, за исключением того, что ему следует избегать антиоксидантов, если он собирается проходить лучевую терапию.

На протяжении веков определением злокачественной опухоли было то, что она возвращается после того, как ее вырезали. В последние годы определение было расширено на те, которые возвращаются после устранения исходной опухоли с помощью лучевой или химиотерапии. Идея "раковой стволовой клетки", особенно прочного типа клеток из мутировавшего клона, использовалась для объяснения причины повторного роста опухоли в области, которая подвергалась интенсивному облучению. Однако теперь ясно, что нормальные клетки притягиваются к облученной области. Признание "эффекта стороннего наблюдателя", при котором радиационное повреждение одной клетки повреждает соседние клетки по сигналам от поврежденной клетки, привело к признанию того, что обычные стволовые клетки или репаративные клетки, попадающие в область, где была уничтожена опухоль, будут модифицированы остаточным повреждением клеток в этой области. Способность привлекать нормальные клетки в поврежденную область, "поле рака", как это делают нормальные органы, показывает, что опухоли можно рассматривать как органоподобные структуры, и что знание принципов организации нормальных органов может улучшить наши знания об опухолях. Идея о том, что рак - это в первую очередь проблема организации, не нова: Йоханнес Мюллер в 19 веке, Дж.У. Орр и Д.У. Смитерс в 1940-1950-х годах и многие другие предположили, что дезорганизацию может вызвать что-то вне отдельной клетки.

Как только будет признано, что рак является системным заболеванием и что опухоль или место в организме, где опухоль была удалена, представляет собой нечто большее, чем набор дефектных клеток, могут быть рассмотрены самые разные терапевтические подходы. Рассматривая события в отказывающем сердце, мы можем видеть, что потенциальные клетки для восстановления, рекрутируемые сердцем, находящимся в состоянии стресса, отвлекаются условиями, с которыми они там сталкиваются, и либо умирают, либо превращаются в клетки соединительной ткани, секретирующие коллаген, вместо того, чтобы становиться новыми мышечными клетками.

Что всем известно об опухолях, так это то, что они тверже, чем нормальные ткани, в которых они появляются - их можно идентифицировать как комочки. Подобно отказывающему сердцу, они становятся тверже, чем обычно, и, подобно отказывающему сердцу, затвердение может перейти в кальцификацию. Было общепризнано, что воспаление играет роль как в заболеваниях сердца, так и в раке, но тот факт, что хроническое воспаление приводит к фиброзу, а фиброз часто приводит к кальцификации, по-прежнему обычно считается не имеющим отношения к пониманию и лечению рака. Твердость ткани, которая позволяет онкологам диагностировать рак, игнорируется при выборе методов лечения, что неудивительно, поскольку методы лечения, разрушающие раковые клетки, увеличивают выработку коллагена.

Аспирин обычно рекомендуется для предотвращения сердечных приступов, потому что он помогает предотвратить аномальное образование тромбов, но он обладает и другими эффектами, которые полезны при заболеваниях сердца, например, уменьшая генерализованный фиброз сердца, развивающийся после сердечного приступа. Он также защищает от фиброза в других органах с помощью различных механизмов, и это воздействие на внеклеточный матрикс, по-видимому, является одним из способов, с помощью которых он защищает от рака. Было обнаружено, что DCA, дихлорацетат, препарат, который был в новостях в последние годы, потому что он может остановить рост рака, восстанавливая окисление глюкозы и останавливая аэробную выработку молочной кислоты, уменьшает фиброз сердца с недостаточностью по тому же механизму, восстанавливая окисление глюкозы. В целом, вещества, увеличивающие выработку коллагена, являются промоторами рака и способствуют прогрессированию сердечной недостаточности и других дегенеративных изменений.

Заболеваемость раком увеличивается экспоненциально с возрастом, но когда случайные мутации рассматриваются как причина рака, старение как существенная причина рака игнорируется. Общее содержание коллагена в организме увеличивается с возрастом, и жесткость этого коллагена также увеличивается. Общее содержание коллагена у онкологических больных выше, чем у людей без рака. Это говорит о том, что процессы в организме, вызывающие старение, действуют более интенсивно у тех, у кого развивается рак. По мере накопления коллагена во внеклеточном матриксе весь организм становится более благоприятным для возникновения рака.

Пластические хирурги продвигали идею инъекций коллагена в ткани, аргументируя это тем, что они "заменяют коллаген, утраченный с возрастом", но на самом деле коллаген накапливается с возрастом. Именно большая компактность и жесткость коллагена в старой коже вызывает заметные изменения, такие как появление морщин. Разница между телячьей кожей, используемой для изготовления мягких перчаток и сумочек, и коровьей, используемой для изготовления подошв обуви, иллюстрирует изменения, происходящие с возрастом. Раньше в супермаркетах цыплят классифицировали как жареных и тушеных, или тушеных кур. Разница заключалась в возрасте и прочности, очень молодых цыплят можно было быстро приготовить, у старых кур-несушек накапливалось больше коллагена, особенно сшитого затвердевшего коллагена, и для снижения прочности требовалась длительная варка. Говядина старых животных обычно продается как более дешевое тушеное мясо или для гамбургеров, потому что затвердевший с возрастом коллаген может сделать стейк слишком эластичным для пережевывания, если его быстро приготовить.

В здоровом молодом организме повреждения тканей восстанавливаются с помощью процессов, напоминающих эксперимент Мечникова, в ходе которого он вонзил шип в медузу и обнаружил, что блуждающие клетки, фагоциты, собрались на инородном объекте, окружив его. Если они не могли ее съесть, они заставляли ее удаляться. Важность этого эксперимента заключалась в том, что он показал, что поврежденные ткани излучают сигналы, которые привлекают определенные типы клеток. Процесс удаления поврежденных тканей путем фагоцитоза направляет формирование новой ткани, начиная с секреции коллагена, который направляет созревание новых клеток.

Примерно в середине прошлого века Ганс Селье экспериментировал с антисептической имплантацией короткого отрезка узкой стеклянной трубки под кожу крыс. Раздражение стеклянным предметом вызвало образование коллагеновой капсулы вокруг него, что является хорошо известной "реакцией инородного тела". Он обнаружил, что в центре трубки образовалась тканевая нить, соединяющая два конца капсулы. Изолированная ткань нити быстро претерпела дегенеративные изменения, наблюдаемые в старых соединительных тканях, но если периодически удалять жидкость вокруг нее и позволять свежей лимфатической жидкости заполнять капсулу, нить сохраняла молодую эластичность, даже когда крыса старела. Изоляция от организма привела к быстрому развитию возрастной дегенерации. Когда организм не может удалить инородный предмет, коллагеновая капсула, которая его окружает, имеет высокую вероятность формирования рака. Этот "канцерогенез инородного тела" изучался в течение многих лет.

Канцерогенез инородного тела тесно связан с химическим канцерогенезом, радиационным канцерогенезом и гормональным канцерогенезом. Химические канцерогены, такие как метилхолантрен, вызывают раздражение при введении и стимулируют выработку коллагена. Ни один из типов канцерогенеза не всегда эффективен, потому что эта реакция коллагена может быть защитной, путем выделения раздражающего токсина. Излучение стимулирует секрецию коллагена и вызывает образование поперечных связей, которые делают его более жестким, и замедляет его удаление, приводя к его накоплению. Некоторые типы поперечных связей блокируют способность макрофагов удалять его, создавая нечто вроде диффузной реакции инородного тела. Эстроген, например, в процессе возникновения рака молочной железы, вызывает повышенный синтез коллагена. Это широко признано в связи с "плотностью груди" (высоким содержанием коллагена) и риском развития рака. Эстроген также вызывает образование ферментов, которые сшивают и укрепляют коллаген, лизилоксидазы и трансглутаминазы.

Хотя ультрафиолетовое и ионизирующее излучение может воздействовать непосредственно на коллаген, придавая ему жесткость, наибольший эффект излучения, вероятно, связан с реакцией с относительно нестабильными компонентами тканей, такими как полиненасыщенные жирные кислоты, которые затем реагируют с коллагеном, сшивая его. Даже в отсутствие радиации дефицит витамина Е ускоряет самопроизвольное разложение ненасыщенных жиров, ускоряя старение коллагена. Многие наблюдения показывают, что все канцерогенные факторы старения коллагена взаимодействуют синергетически.

Когда клетки помещают на предметное стекло, покрытое коллагеном, они перемещаются к участкам коллагена, которые были сшиты, и они перемещаются от слегка сшитого коллагена к более жестким, более тщательно сшитым участкам. Когда они находятся на более жестком коллагене, они плотнее притягиваются к нему, непрерывно расходуя энергию в процессе. Мышечное сокращение клетки приводит к тому, что она становится более жесткой. Повышенная твердость даже небольших опухолей позволяет выявлять метастазы рака молочной железы в лимфатические узлы на ощупь, без их удаления.

Повышенные энергетические затраты на это "изотоническое сокращение" клеточных нитей требуют больше энергии для поддержания и будут иметь тенденцию к образованию молочной кислоты, подобно интенсивному мышечному сокращению, при более высоком потреблении кислорода. Повышенное содержание молочной кислоты и снижение доступности кислорода стимулируют синтез большего количества коллагена, рост новых кровеносных сосудов, экспрессию ферментов, повышающих жесткость коллагена, и другие процессы, связанные с воспалением, старением и раком. Блокирование даже одного из этих процессов, фермента сшивания лизилоксидазы, может снизить инвазивность рака. Некоторые наблюдения показывают, что циркулирующие клетки метастатического рака более жесткие, чем другие клетки, что увеличивает вероятность того, что они заблокируют капилляры, создавая лишенные кислорода гнезда клеток, секретирующих коллаген.

Одним из веществ, вырабатываемых стрессированными клетками, которое участвует в индукции опухоли, росте и метастазировании, является фермент гемооксигеназа, который расщепляет важный компонент дыхательных ферментов, гем, производя монооксид углерода в виде продукта, который ингибирует клеточное дыхание, увеличивая зависимость от гликолиза, который производит молочную кислоту. Если метастатические клетки продолжают вырабатывать этот фермент, это, вероятно, способствует восстановлению "поля рака" с повышением HIF, фактора, индуцируемого гипоксией, и множества других регуляторных агентов, каждый из которых выполняет свои защитные функции в других местах, но в комбинации может усугубить опухоль.

Вещества, которые подавляют воспаление, вероятно, также подавляют избыточный синтез коллагена, секрецию серотонина и образование эстрогена. Помимо аспирина, некоторыми эффективными веществами являются апигенин и нарингенин, которые содержатся в апельсинах и гуаве. Эти флавоноиды также ингибируют образование оксида азота и простагландинов, которые важны для воспаления и канцерогенеза. Повышенный уровень CO2, который обладает различными противовоспалительными эффектами, может значительно снизить образование коллагена и содержание коллагена в тканях.

Недостаток глюкозы и кислорода, который может быть локальным результатом клеточной среды из конденсированного, застывшего коллагена, а также возникающего в ответ клеточного напряжения и активации в сочетании с системным стрессом, который заставляет свободные жирные кислоты препятствовать окислению сахара, активирует ферменты, способные растворять коллаген (ММП-2 и ММП-9). Эти ферменты участвуют в метастазировании, позволяя клеткам высвобождаться из конденсированного коллагена, но, хотя обычно их рассматривают как ферменты, действующие вне клеток, они также могут проникать в ядро клетки, где разрушают ДНК, вызывая мутации и хромосомные аномалии, которые так характерны для рака. Подобно лишению глюкозы, воздействие 2-дезоксиглюкозы, часто используемой при визуализации опухоли, способствует метастазированию.

Тот факт, что раковые клетки подвергаются стрессу и повреждаются, а также накапливают повреждения ДНК, означает, что в типичной опухоли наблюдается высокий уровень клеточной гибели. Количество апоптотических (распадающихся) клеток в опухоли соответствует агрессивности опухоли. В 1940-х и 1950-х годах Полежаев продемонстрировал, что отмирающие клетки стимулируют клеточное обновление, и это верно как для молодых и здоровых органов, так и для опухолей.

У 36% женщин, которым удаляли грудь от 7 до 22 лет назад, можно было обнаружить идентифицируемые (с помощью тех же тестов, которые использовались для диагностики рака молочной железы) раковые клетки, циркулирующие в их кровотоке. Биопсия тканей позволила бы найти источники этих циркулирующих клеток, гнезда похожих клеток по всему телу, которые умирали примерно так же быстро, как и размножались. В 1969 году Гарри Рубин описал исследование вскрытия, которое показало, что у каждого человека старше 50 лет был по крайней мере один диагностируемый рак в какой-либо ткани. "Скрытые микроскопические виды рака чрезвычайно распространены среди населения в целом и удерживаются в состоянии покоя благодаря балансу между клеточной пролиферацией и клеточной гибелью, а также неизменному иммунному надзору хозяина". Эти авторы заметили, что стресс, вызванный хирургическим вмешательством, стимулирует рост опухоли с помощью различных механизмов и что хирургическое вмешательство увеличивает риск развития рака у пациентов, по-видимому, не страдающих раком.

В 1956 году Хардин Джонс написал: "Если у человека рак и он предпочитает вообще ничего не делать, он проживет дольше и будет чувствовать себя лучше, чем если бы он подвергался облучению, химиотерапии или хирургическому вмешательству, за исключением случаев, когда его используют в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни". В 1990-х годах группу специалистов по раку спросили, что бы они сделали, если бы у них обнаружили рак предстательной железы, и большинство из них ответили, что ничего бы не сделали.

Радикальная мастэктомия, при которой удалялось огромное количество, по-видимому, нормальной ткани, а также опухоль молочной железы, практиковалась сотни лет и была стандартным методом лечения рака молочной железы до 1980-х годов, после того как Г.В. Крайл-младший обнародовал доказательства, показывающие, что простое удаление самой опухоли не приводит к более высокому уровню смертности и что операция приводит к гораздо меньшей инвалидности.

Хотя лампэктомия в конечном итоге была принята профессионалами, доказательства того, что долгосрочная выживаемость была выше, когда операция проводилась во время лютеиновой фазы у женщин в пременопаузе, как правило, игнорировались, поскольку идеология рака утверждает, что судьба рака зависит от клеток, а не от гормонального баланса пациентки.

Из-за постоянного внушения важности "ранней диагностики для увеличения шансов на излечение" и широко разрекламированных "показателей излечения" врачам легко торопить людей с лечением, прежде чем у них будет время изучить проблему. Дин Берк, который много лет сотрудничал с Отто Варбургом, был процитирован в связи с заявлениями Американского общества борьбы с раком о том, что "Они лгут, как негодяи".

В 1970-х годах я заметил, что определения признаков рака матки были недавно изменены, включая в качестве "раковых" явления, которые ранее классифицировались просто как аномальные или предраковые. Читая больше о классификации рака, я увидел, что с 1940-х годов определение других видов рака стало более всеобъемлющим. Заболевания, которые ранее не назывались раком, теперь включались в число раковых заболеваний, излечиваемых различными методами лечения, так что, естественно, скорость излечения увеличилась. Истинную ситуацию можно увидеть по возрастному коэффициенту смертности для каждого типа рака. В период, когда увеличивались "показатели излечения", возрастные показатели смертности увеличивались. Я думаю, что именно это имел в виду Дин Берк.

Почти все исследования "частоты излечения" представляют собой сравнение одного идеологически обоснованного и прибыльного метода лечения с другим идеологически обоснованным и более или менее прибыльным методом лечения. Когда скорость излечения, например, при хирургическом вмешательстве при раке молочной железы, зависит от количества прогестерона в организме, очень мало интереса к исследованию вовлеченных процессов, потому что не задействованы прибыльные продукты.

Когда аномальные "метастатические" клетки циркулируют в крови или лимфе, большинство из них самопроизвольно погибают, когда они застревают в месте, которое не поддерживает их рост. Многие из гнезд клеток, которые начали расти, вероятно, самопроизвольно регрессируют при изменении условий в организме. Даже большие, четко диагностированные опухоли иногда регрессируют самопроизвольно. Старение и болезни, как правило, поддерживают порочные циклы, которые приводят к прогрессирующему разрушению коллагенового матрикса. Стресс (даже гипервентиляция, вызванная тревогой) вызывает алкалоз, а алкалоз способствует увеличению синтеза коллагена, в то время как более низкий рН подавляет его. Например, в течение одной-двух минут после гипервентиляции тромбоциты выделяют серотонин, а серотонин является основным стимулятором синтеза коллагена и фиброза.

Порочный круг, способствующий развитию рака, может быть в некоторой степени прерван простым уменьшением воздействия факторов, способствующих стрессу и воспалению - эндотоксина, полиненасыщенных жиров, дисбаланса аминокислот, дефицита питательных веществ, ионизирующего излучения, эстрогенов - и поддержанием оптимального уровня веществ, защищающих от них - углекислого газа, витамина Е, прогестерона, света, аспирина, сахаров и гормонов щитовидной железы, например.