Метастазы и трансаминазы

Клиническая задача без правильного ответа:

На приёме пациент с онкологическим анамнезом, у которого в период или после лечения возникает и в последующем сохраняется бессимптомное повышение “печёночных” показателей. (Уточним, что функция печени остаётся нормальной и признаков портальной гипертензии нет). Круг дифференциальной диагностики кажется очевидным:

• метастатическое поражение печени
• вариант лекарственной токсичности (если лечение проводилось)
• первые проявления PSVD (порто-синусоидальная сосудистая болезнь)
• новое, манифестировавшее заболевание, не связанное с анамнезом (например, вирусная инфекция)

А вот алгоритм понятен не всегда.

Допустим: Мы исследовали у пациента стандартные сывороточные маркеры (вирусные, церулоплазмин, ферритин, НТЖ, аутоантитела, IgG), у него также нет и не было ожирения, ЖКБ, заболевания щитовидной железы. По результатам плановых КТ грудной клетки и брюшной полости: признаков прогрессирования основного заболевания / других интересных находок - нет.

Иначе говоря, в фокусе внимания пункт первый. Вопросы для рассмотрения:

1. Может ли повышение показателей предвосхищать появление очевидных метастатических очагов
2. Можем ли мы рассматривать такое повышение как повод для сокращения интервалов КТ/МР- скрининга
3. Существуют ли более чувствительные методики выявления метастазов (микрометастазов?)
4. Нужно ли продолжать поиски самостоятельного заболевания печени, проводить дополнительные тесты, или лучше отложить? Если отложить, то на какой срок?
5. Насколько этично обсуждать с пациентом вероятность прогрессирования в отсутствие лучевых признаков

Обратимся к литературе:

Чаще всего метастатическое поражение печени встречается при колоректальном раке, раке поджелудочной железы, лёгких и при раке молочной железы.

Метастазирование - это процесс в т.ч. гематогенной диссеминации опухолевых клеток, в котором можно выделить основные этапы

• интравазация в микроциркуляторное русло органа-мишени
• экстравазация в окружающие ткани

После экстравазации опухолевые клетки могут погибнуть, замереть или начать активную пролиферацию с образованием исходно микрометастазов, а затем и макро-очагов.

О молекулярных механизмах, определяющих сценарий, подробнее можно почитать ЗДЕСЬ.

Наиболее распространённое определение микрометастазов: конгломерат опухолевых клеток от 0.2 до 2 мм, не определяемый стандартными лучевыми методами.

Таким образом

Аргументация может быть лишь косвенной: в публикациях обнаруживается корреляция между “печёночными” показателями и выживаемостью / отсутствием метастазирования / ответом на терапию.

В большинстве случаев проанализированы пациенты с уже выявленными метастазами, биохимическая активность часто пропорциональна количеству и размеру очагов, и довольно логично коррелирует с прогнозом.

Но попытки проанализировать показатели ДО начала терапии, появления объективных признаков метастазирования или в рамках их полного хирургического устранения (резекции R0) - предпринимались, приведём в качестве примера именно их.

Щелочная фосфатаза и гамма-глутамилтранспептидаза

Оба фермента имеют многогранные взаимоотношения с различными типами рака, широко исследованы и рассматриваются в качестве самостоятельных, независимых прогностический факторов ответа на терапию и течения самого заболевания.

Щелочная фосфатаза неспецифична, имеет изоформы, (эскпрессируется в тканях различных органов в т.ч. почек, кишки), информативна для оценки вероятности метастатического поражения не только печени, но и костной ткани.

Но интересно также, что оба фермента вероятно могут отражать метаболическую активность и скорость пролиферации самих опухолевый клеток. Таким образом более высокие показатели на момент включения пациентов в КИ имеют две основные гипотетические трактовки (помимо самостоятельных заболеваний печени)

• отражают стадию экстравазации опухолевых клеток и микрометастазирования
• отражают активность пролиферации и гематогенной диссеминации опухолевых клеток

Примеры:

В исследовании пациентов с формально НЕ метастатическим раком предстательной железы (критерий включения) продемонстрирована корреляция между исходным уровнем щелочной фосфатазы и ответом на проводимую терапию / выживаемостью без отдалённых метастазов. Авторы отмечают, что исходный уровень ЩФ мог бы стать потенциальным аргументом в выборе лечебной тактики.

Высокий или низкий уровень ЩФ в данном исследовании определялся как >322 Ед/л или <322 Ед/л соответственно.

ГГТ оказался независимым предиктором прогрессирования у пациентов после R0 - резекции печени по поводу метастазирования колоректального рака, в т.ч. независимо от количества и размера метастазов. То есть вероятность возникновения новых очагов после оперативного лечения оказалась выше, а общая выживаемость - ниже

Аналогичные данные были получены в другом подобном исследовании для периоперационного показателя АСТ.

АСТ и АЛТ.

Трансаминазы (преимущественно АСТ) также звучат в ассоциации с пролиферативной активностью опухолевых клеток. Отмечается, что фермент АСТ является важным участником каскадов анаэробного гликолиза, свойственного злокачественным процессам. Поэтому исследовалась роль коэффициента де Ритиса.

В частности, после длительного наблюдения за соотношением АСТ/АЛТ у пациентов с раком предстательной железы была продемонстрирована худшая общая выживаемость пациентов даже с формально неметастатическим заболеванием при показателе коэффициента де Ритиса ≥ 1.467.

У пациентов меланомой была попытка проанализировать тренд динамики печёночных показателей до обнаружения метастатического поражения. С учётом малой выборки и других ограничений, убедительных выводов не получилось, динамика ГГТ и ЛДГ оказалась более наглядной, чем АЛТ и АСТ, однако в публикации звучит предложение о сокращении интервала наблюдения у пациентов с лабораторными отклонениями.

А всегда ли мы находим?

Например: Почти в 77% случаев метастазы в печени обнаруживаются при аутопсии у пациентов с меланомой, и только у 10–20% из них отмечались клинические признаки при жизни.

Определён ли хотя бы приблизительный CUTOFF?

С учётом количества факторов, способных повлиять на биохимические показатели, определение прогностических величин крайне затруднено. Тем не менее, некоторые авторы предлагают:

• АСТ≥1.5 -2 × N
• АЛТ≥1.25 - 1.5× N
• ЩФ≥1.5 × N

Данные получены при анализе показателей в точке обнаружения метастатического поражения у пациентов с меланомой, раком молочной железы и колоректальным раком.

Какие методы кроме УЗИ и КТ есть в арсенале:

• Высокой чувствительностью и потенциалом выявления образований <1 см обладает МРТ с гадоксетовой кислотой (Примовист).
• Дополнительную информацию можно получить при использовании ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой.
• Среди онкомаркеров информативным для диагностики метастатического поражения является РЭА при КРР, роль других молекул, похоже, окончательно не определена.
• Потенциально эффективны для оценки прогноза и индивидуализации плана наблюдения (но в меньшей степени касаются гепатолога): секвенирование генома опухоли и жидкостная биопсия.

Заключение:

Безусловно, всё вышеизложенное в большей степени касается практики онкологов, чем гепатологов, но попытаемся сделать некоторые практические выводы:

• показатели АЛТ, АСТ, ГГТ и ЩФ, судя по всему, могут быть вспомогательными в оценке прогноза пациентов со злокачественными новообразованиями и предикторами появления доступных визуализации метастазов
• таким образом, сложно не придавать отклонениям значения, и тем более, назначать "гепатопротекторы", отмахиваясь
• при встрече на приёме, может ли гепатолог аргументированно говорить с пациентом о возможном прогрессировании, предлагать досрочное проведение лучевого скрининга или применение гепатоспецифичного контрастирования?
• может ли в реальной жизни подобная тактика повлиять на прогноз или станет напрасной активностью?

Приглашение для дискуссии, обмена мнениями, критических замечаний

Довесок:

Можно ли заподозрить метастатическое поражение печени в отсутствие характерного очагового паттерна при КТ?

Редко - но можно.

В метаанализе объединены случаи инфильтративного поражения печени при РМЖ, которые клинически выглядят как цирроз с признаками портальной гипертензии.

При КТ как правило обнаруживается уменьшение размеров печени и бугристость контуров, при ЭГДС - ВРВП, лабораторно - признаки нарушения синтетической функции. Ответ дают анамнез и гистологическое исследование.

Описаны также редкие случаи острой и быстро прогрессирующей печёночной недостаточности на фоне такой инфильтрации, что не является типичным сценарием, но стоит иметь его в виду.

Почитать - ТУТ