МАСЛО МАСЛЯНОЕ ИЛИ РЕАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ: ЕСТЬ ЛИ МЕСТО CDK-ИНГИБИТОРАМ ПОСЛЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НА CDK-ИНГИБИТОРАХ?
HSO talks
Автор: Елизавета Лукашова
Администратор: Марк Мещеряков
Фактчекер: Герман Киселев
Лит. редактор: Мария Орлова
Верстальщик: Полина Поцелуева
Содержание
- Краткий экскурс
- Что говорят исследования?
- Take-home message
Краткий экскурс
Для тех, кто ещё не читал лонгрид о CDK-ингибиторах в нашем “Таргетном цикле”, советуем ознакомиться сначала с ним. Но вот краткий ликбез для тех, кому лень углубляться (понимаю):
Циклины — одни из молекул в сигнальных каскадах, которые отвечают за переход клетки из G1- в S-фазу деления;
Ингибиторы циклин-зависимых киназ останавливают бесконтрольное деление опухоли, блокируя вышеупомянутый переход;
Из важного, что уже обсуждалось в ”Таргетном цикле” (пытаюсь намекнуть, что всё-таки надо его прочитать): абемациклиб имеет более широкий спектр действия. В отличие от палбоциклиба и рибоциклиба, он ингибирует не только CDK4/6, но и CDK1/2, а также CDK2. Запомните эту мысль.
Что говорят исследования?
Тема замены одних ингибиторов циклин-зависимых киназ на другие появилась не так давно, поэтому доказательной базы пока мало, однако имеем что имеем.
Изначально идея состояла в том, что при прогрессировании можно поменять только гормональный партнер, оставив тот же CDK-ингибитор. Такой подход, например, применялся в исследовании PACE, но оно оказалось негативным.
Позднее в исследовании II фазы MAINTAIN исследователи решили попробовать поменять и гормональную терапию, и CDK-ингибитор.
MAINTAIN trial
В исследование были включены 120 пациенток с HR+/HER2- метастатическим раком молочной железы, ранее получавших терапию ингибитором CDK4/6 (в большинстве случаев это был палбоциклиб).
Что получала исследуемая группа? Новый гормональный препарат (фулвестрант или экземестан) и новый ингибитор циклин-зависимых киназ (чаще всего рибоциклиб).
По результатам исследования, смена гормонального партнера и CDK-ингибитора во 2-й линии лечения улучшила PFS по сравнению с гормональным препаратом в комбинации с плацебо (5.3 vs 2.8 месяцев; HR = 0.57). Клиническая значимость полученных результатов спорная, но статистически исследование положительное, и это послужило толчком для дальнейшего развития данной идеи.
Важно, что в исследуемый рукав не попали пациентки, получавшие абемациклиб, да и в рукаве контроля их было только двое. Пациенток, получавших рибоциклиб, было мало, и при подгрупповом анализе статистически достоверный выигрыш они не получили, что логично при малой выборке и замене, по сути, только гормонального препарата. Основной упор был, конечно, на пациенток, которые спрогрессировали на палбоциклибе.
Что было дальше? Более широкий спектр действия абемациклиба породил мысль о том, что он должен работать после прогрессирования на палбоциклибе и рибоциклибе. Громкое исследование III фазы postMONARCH, доложенное на ASCO в 2024 году, попыталось подтвердить эту теорию.
postMONARCH trial
В исследовании участвовали 368 пациенток с HR+/HER2- метастатическим раком молочной железы, ранее получавших терапию ингибитором CDK4/6: палбоциклибом (59%), рибоциклибом (34%) или абемациклибом (8%).
Исследуемая группа получала абемациклиб + фулвестрант, группа контроля – плацебо + фулвестрант. Иии… PFS составила 6 месяцев в группе абемациклиба против 5,3 месяца в группе плацебо (HR 0,73).
Подгрупповой анализ показал, что, как и в исследовании MAINTAIN, наибольшую пользу от лечения получали пациентки, ранее принимавшие палбоциклиб.
Как и в предыдущем исследовании, результаты вызывают вопросы относительно их клинической значимости. Стоит ли менее чем одномесячный выигрыш в выживаемости без прогрессирования той токсичности, которая нередко наблюдается у пациенток, получающих абемациклиб?
Кроме того, пациентки в контрольной группе показали неожиданно высокий PFS, что усложняет интерпретацию результатов исследования. Тем не менее наблюдение за пациентками продолжается, и мы с огромным интересом ждем данных по общей выживаемости.
В подгрупповом анализе исследования MAINTAIN мы четко увидели, что подгруппа пациенток с ESR1 мутацией показала очень печальные результаты беспрогрессивной выживаемости. А в исследовании postMONARCH при подгрупповом анализе в зависимости от молекулярных маркеров доверительные интервалы как в группе с мутацией ESR1, так и в группе без неё пересекали единицу.
Миру нужны были более убедительные данные по пациенткам с данной мутацией, так и появилось классное исследование III фазы EMBER-3, доложенное на SABCS 2024. Тут уже помечтаем и поговорим о “новинках”!
EMBER-3 trial
В этом исследовании изучалась эффективность SERD (selective estrogen receptor degrader) имлунестранта у пациенток с люминальным HER2-негативным метастатическим РМЖ, которые прогрессировали после ИА или комбинации ИА + CDK4/6. Сегодня нас интересует последнее.
Краткий экскурс для тех, кто, как и я до EMBER-3, не слышал об имлунестранте. Это пероральный SERD нового поколения, механизм действия которого интуитивно понятен из названия: он разрушает эстрогеновые рецепторы. Но какие у него ещё особенности? Во-первых, высокая интракраниальная активность. Во-вторых, эффективность даже при мутации ESR1, на чём также заостряли внимание исследователи в EMBER-3. Хоть сегодня речь не о мутации, но пару слов сказать все-таки нужно.
ESR1 — это ген, кодирующий рецептор эстрогена альфа (ERα). Соответственно, мутация в этом гене приводит к конститутивной активации рецептора даже в отсутствие эстрогена.
Вернёмся к исследованию. В него включались 874 человека (причем, мужчины тоже!). А еще тут было много пациентов, долго державшихся на терапии ингибиторами CDK4/6 в сочетании с ГТ, что может выступать фактором благоприятного прогноза.
Пациенты рандомизировались в три группы в соотношении 1:1:1. Первая группа получала имлунестрант; вторая — только эндокринную терапию, то есть фулвестрант или экземестан; третья — имлунестрант и абемациклиб.
Первичные конечные точки очень интересные! Исследователи оценивали PFS при применении имлунестранта в сравнении со стандартом лечения у всех пациентов и отдельно у пациентов с мутацией ESR1. Также в качестве первичной конечной точки исследователи взяли PFS у всех пациентов в группе имлунестрант + абемациклиб в сравнении с одним имлунестрантом.
Очень интригующе… Что же получили? Мы остановимся только на интересующей нас комбинации. Медиана PFS в группе пациентов, получавших имлунестрант с абемациклибом, составила 9,4 месяца против 5,5 месяцев в группе монотерапии имлунестрантом.
Причём польза наблюдалась независимо от наличия мутаций ESR1 или PI3K. Но насчет последнего возникают вопросы… Группа контроля в этом исследовании получала имлунестрант, а не PI3K-ингибиторы (известную на данный момент и эффективную опцию), поэтому мы не знаем, какие результаты получились бы при их прямом сравнении и какой вариант лечения для PIK3CA-mut подгруппы оказался бы лучше.
Что касается получаемой ранее терапии CDK4/6-ингибиторами, то здесь, как и в предыдущих исследованиях, больше всего включалось пациенток, спрогрессировавших на палбоциклибе. Поэтому для этой группы мы однозначно можем сказать, что данная опция работает.
Пациенток, ранее получавших рибоциклиб, было значительно меньше и доверительный интервал при подгрупповом анализе подозрительно приближается к единице. Но все же результат статистически значим.
О пациентках, предлеченных абемациклибом, выводов сделать невозможно, о чем нам честно заявили авторы на ESMO Breast Cancer 2025. Просто в EMBER-3 их было очень мало, и в идеале для них нужны отдельные клинические исследования.
Данные по общей выживаемости пока незрелые, поэтому ждём крупных конференций, где исследователи поделятся с нами обновлениями. Пока что выглядит многообещающе!
Ещё немного лирики. Имлунестрант продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, причём как отдельно, так и в сочетании с абемациклибом. Наиболее частыми побочными эффектами были умеренные усталость, диарея и тошнота. Поэтому пациенты не сильно теряют в качестве жизни, а это действительно круто.
Но есть в этом исследовании ложка дегтя. 40% пациенток в данном исследовании не получили ингибиторы CDK4/6 ни в первой, ни во второй линии лечения, что, во-первых, неэтично, так как мы лишаем пациенток доказанной эффективной опции, а, во-вторых, немного завышает данные исследования.
Take-home message
1. Абемациклиб обладает более широким спектром действия, блокируя несколько видов CDK-молекул.
2. Абемациклиб потенциально может быть эффективен после палбоциклиба/рибоциклиба, но доказательства пока ограничены.
3. Имлунестрант – препарат из группы SERD, потенциально новая эффективная опция лечения в комбинации с абемациклибом для пациенток, которые спрогрессировали на ингибиторах циклин-зависимых киназ.