Лептин – от пира до голода
teambaltikaХотя лептин был первоначально обнаружен в качестве гормона «против ожирения», из-за того, что врожденное отсутствие лептина вызывает патологическое ожирение, надежда на то, что дефицит лептина будет играть роль в регуляции ожирения, не оправдалась.
Редкие случаи функциональной недостаточности лептина из-за мутаций в генах рецептора лептина или мутаций самого лептина давно были зарегистрированы у людей; при этом дети с дефицитом лептина из-за мутации его гена здоровы при рождении, но у них развивается патологическое ожирение в раннем детстве, и они чувствительны к лечению лептином.
Почти все случаи ожирения у человека связаны с кажущейся устойчивостью к лептину, с высокими циркулирующими концентрациями лептина у лиц, страдающих ожирением.
Эта концепция была подтверждена клиническим исследованием рекомбинантного человеческого лептина (r-metHuLeptin) для лечения ожирения, в котором потеря веса была лишь умеренной (в среднем 0,7-7,1 кг за 24 недели, в зависимости от дозы) в ответ на введение препарата r-metHuLeptin.
Поскольку в этом исследовании наблюдалась значительная вариабельность потери веса и поскольку ожирение в целом может быть связано с относительной, а не абсолютной устойчивостью к лептину, необходимы дальнейшие исследования для поиска людей с ожирением, для которых лечение с помощью r-metHuLeptin позволит достичь наибольшей потери веса.
Недостаток энергии – состояние с низким уровнем лептина.
В отличие от того факта, что концентрации лептина постепенно увеличиваются с течением времени с увеличением жировой массы, его концентрация чрезвычайно чувствительна к острой энергетической недостаточности.
Сывороточные концентрации лептина быстро падают в ответ на полное голодание и несоразмерно изменениям жировой массы. Это привело к предположению, что этот гормон играет более важную роль в физиологии дефицита энергии, а не избытка энергии (т.е. ожирения).
Голод также вызывает изменения в нескольких нейроэндокринных осях, которые можно рассматривать как защитные:
– снижение репродуктивных гормонов для ограничения деторождения;
– падение гормонов щитовидной железы для сохранения обмена веществ;
– увеличение гормонов стресса (кортизола) для мобилизации необходимых запасов энергии;
– повышение уровня гормона роста с уменьшением инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), то есть развивается состояние снижения энергетических затрат на процессы, связанные с ростом, которое в то же время позволяет гормону роста увеличивать использование альтернативных видов топлива посредством липолиза (распада жиров).
Эти изменения имеют адаптивное значение, поскольку они мобилизуют необходимые запасы энергии и переносят ограниченные ресурсы на важные физиологические процессы, а также уходят от энергозатратных процессов, которые не столь важны для немедленного выживания (например, репродуктивная функция).
Поскольку недостаток энергии приводит к изменениям в гормональном и эндокринном составе, а также к низким концентрациям лептина, есть предположение, что падение концентрации лептина может опосредовать ответ нервной и эндокринной систем на голодание.
Эта гипотеза была проверена на мышах и людях путем измерения концентрации гормонов в ответ на голодание или комбинацию голодания с введением заместительной дозы лептина для восстановления концентраций этого гормона и сравнения этих ответов с контрольной группой, питавшейся обычно.
Результаты исследований указывают на то, что низкие концентрации лептина важны для сигнализации дефицита энергии для нервной и эндокринной систем, тогда как высокие концентрации лептина при ожирении связаны с устойчивостью к катаболическому эффекту лептина, подавляющему аппетит и повышающему расход энергии.
На рисунке:
Основные эффекты лептина для регуляции функции нервной и эндокринной систем и поддержания постоянства энергетического обмена при дефиците и избытке энергии.
GnRH = гонадотропин-рилизинг-гормон
TRH = тиреотропин-рилизинг-гормон
CRH = кортикотропин-рилизинг-гормон
NPY = нейропептид Y
AGRP = агути-связанный протеин
MCH = меланин-концентрирующий гормон
ɑ-MSH = меланоцит-стимулирующий гормон
Здесь:
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/192037