Лечение диабета 2 типа у пациентов с COVID-19: потенциальные преимущества инъекционной терапии

Аннотация

Коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19) была объявлена ​​Всемирной организацией здравоохранения пандемией и вызывает значительную заболеваемость и смертность во всем мире. Диабет 2 типа, гипертония и сердечно-сосудистые заболевания значительно увеличивают риск госпитализации и смерти пациентов с COVID-19. Гипогликемия и гипергликемия являются прогностическими факторами неблагоприятных исходов у госпитализированных пациентов. У пациентов с диабетом и инфекцией SARS-CoV-2 следует добиваться оптимального гликемического контроля, чтобы снизить риск тяжелого течения COVID-19. И инсулин, и GLP-1RA продемонстрировали оптимальные глюкозоснижающие и противовоспалительные эффекты у пациентов с диабетом 2 типа и могут представлять собой действенный терапевтический вариант для лечения бессимптомных и некритических пациентов с диабетом COVID-19.

Введение

В марте 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила пандемию, вызванную тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV-2), и официально назвала заболевание «коронавирусной болезнью 2019» (COVID-19). 19 мая 2020 года болезнь быстро распространилась на более чем 200 стран, в результате чего в мире погибло 316 289 человек и подтверждено 4735 622 случая заболевания. Однако эти цифры могут быть еще выше, поскольку многие случаи COVID-19 не были идентифицированы и не регистрировались в большинстве стран, особенно в странах с более низкими стандартами здоровья, измеряемыми индексами доступа и качества здравоохранения (HAQ Index) [ 1 ].

Спектр заболевания весьма неоднороден: от отсутствия симптомов или легкой температуры до необходимости госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ) по поводу пневмонии, сепсиса, дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Накапливаются данные о том, что ОРДС и дыхательная недостаточность, вызванная COVID-19, могут быть вызваны дефектным иммунным ответом, характеризующимся быстрой пролиферацией и гиперактивацией Т-клеток, макрофагов, естественных клеток-киллеров и перепроизводством более 150 химических медиаторов ( так называемый «цитокиновый шторм»), включая провоспалительные цитокины (TNF-α, INF-γ, IL-6, IL-1β, IL-8) и хемокины (CCL-2, CCL-3, CCL-5, CXCL-8, CXCL-10), что приводит к повышенной проницаемости сосудов и полиорганной недостаточности [ 2 , 3]. Кроме того, высокие уровни IL-6 могут оказывать негативное влияние на сердечно-сосудистую систему, вызывая кардиомиопатию и дисфункцию миокарда. Кроме того, цитокиновый шторм ответственен за нарушение функции эндотелия, что может привести к утечке капилляров, гипотонии и коагулопатии, ответственной за более тяжелое клиническое течение COVID-19 [ 3 ]. В последнее время многообещающая терапевтическая стратегия с использованием моноклональных антител, ингибиторов рецептора IL-6 (тоцилизумаб), в настоящее время проходит оценку в клинических испытаниях для лечения пневмонии COVID-19. Более того, SARS-CoV-2 связан с повышенным риском острых сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда, миокардит, сердечную недостаточность, аритмии, венозные тромбоэмболические события и почечную недостаточность [ 4]. Поэтому все внимание следует уделять профилактике и лечению сопутствующих заболеваний и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Диабет как фактор риска худших исходов COVID-19

Диабет 2 типа, гипертония и сердечно-сосудистые заболевания были определены как наиболее частые сопутствующие заболевания SARS-CoV-2 и были связаны с худшими исходами и более тяжелым течением COVID-19 [ 5 ]. Более того, около 30% людей с диабетом имеют сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), что еще больше ослабляет клинический статус людей, которые сами по себе восприимчивы к вирусной инфекции. Согласно недавним исследованиям, проведенным в Китае и США, почти треть пациентов, умерших от COVID-19, страдала сахарным диабетом [ 5 , 6 ]; у пациентов с диабетом в два раза больше летальных исходов, чем у пациентов без [ 7]. В частности, люди с диабетом были более склонны к инвазивной ИВЛ, госпитализации в ОИТ и развитию острого повреждения почек по сравнению с пациентами без диабета [ 6 ]. Возможные объяснения серьезности COVID-19 при диабете включают повышенную восприимчивость к инфекциям, нарушение регуляции врожденного иммунного ответа и дефекты клеточно-опосредованного иммунитета [ 8 ]. Диабет 2 типа характеризуется статусом хронического воспаления слабой степени, выражающегося в повышенных уровнях медиаторов флогоза, включая TNF-α, C-реактивный белок (CRP), IL-1, IL-6, лептин, резистин [ 8]. Более того, диабет 2 типа связан с повышенным окислительным стрессом, агрегацией тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией. В глобальном масштабе все эти изменения могут представлять собой основные состояния, связывающие диабет с другими хроническими патологиями, включая гипертонию и сердечно-сосудистые заболевания. Острая гипергликемия во время инфекции может еще больше способствовать огромному увеличению воспалительных медиаторов, что, в свою очередь, может повысить риск полиорганной недостаточности и острого сердечно-сосудистого события [ 9 ]. Более того, тяжелое системное воспаление и состояние гиперкоагуляции увеличивают риск разрушения атеросклеротической бляшки и острого инфаркта миокарда (ОИМ) у пациентов с COVID-19 [ 4]. Тем не менее, предлагаемый подход к лечению пациентов с ОИМ в контексте пандемии SARS-CoV-2 - это первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) для пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) в больницах с возможностью ЧКВ, когда оно может быть выполнено в короткие сроки. время; с другой стороны, терапия на основе фибринолиза должна проводиться в специализированных больницах, не поддерживающих ЧКВ, или в особых ситуациях, когда первичное ЧКВ не может быть выполнено или не считается лучшим вариантом [ 10 ].

Инъекционное лечение диабета: потенциальная помощь против COVID-19?

Гипогликемия и гипергликемия являются прогностическими факторами неблагоприятных исходов у госпитализированных пациентов. У пациентов с диабетом и инфекцией SARS-CoV-2 следует добиваться оптимального гликемического контроля, избегая пиков гипергликемии и гипогликемических явлений, а также ослабляя воспалительный статус, чтобы снизить риск серьезных осложнений. Предпочтительные терапевтические варианты для контроля глюкозы с низкой вариабельностью глюкозы у некритических пациентов с COVID-19 могут включать подкожный инсулин и агонисты рецептора GLP-1 (GLP-1RA).

Инсулин

Инсулин, связанный с постоянным контролем уровня глюкозы, является препаратом первого выбора при гипергликемии в больничных условиях. Интенсивный режим с базальным и прандиальным аналогами инсулина является лучшим лечением для некритических больных, госпитализированных с хорошим или плохим питательным пероральным приемом пищи, для достижения рекомендуемого целевого диапазона глюкозы 140–180 мг / дл.

На экспериментальной модели гриппа было показано, что инсулин оказывает иммуностимулирующее действие на Т-клетки, активируя внутриклеточный каскад рецептор инсулина, усиливая защиту хозяина от инфекции. В исследовании 451 госпитализированного пациента с критическим заболеванием, нуждающегося в длительной интенсивной терапии в отделении интенсивной терапии, интенсивная терапия инсулином была связана со снижением уровней воспалительных маркеров (маннозо-связывающего лектина и CRP) по сравнению с традиционным лечением. Более того, в исследовании с участием 1200 пациентов, поступивших в ОИТ, из которых 203 страдали диабетом, интенсивная инсулинотерапия значительно снизила частоту заболеваний, включая недавно приобретенное повреждение почек и необходимость искусственной вентиляции легких с ускоренной выпиской из ОИТ и больница. По-прежнему мало данных о потенциальных преимуществах или рисках, связанных с использованием интенсивного режима инсулина у людей, затронутых COVID-19 с диабетом или без него. Однако, учитывая, что предпочтительный вариант для пациентов в критическом состоянии основан на режиме интенсивного внутривенного введения инсулина, использование инсулина с перфузионным устройством следует рекомендовать пациентам с диабетом, затронутым COVID-19, которые проходят лечение в условиях интенсивной терапии [11 ].

GLP-1RA

GLP-1RA являются эффективными глюкозоснижающими инъекционными препаратами, используемыми при лечении диабета 2 типа. Физиологически высвобождение GLP-1 обычно увеличивается в ответ на: (1) энтеральные питательные вещества для стимуляции секреции инсулина и снижения уровня глюкозы; (2) воспалительные стимулы (например, эндотоксин, IL-1β и IL-6) для ослабления воспалительной реакции. Более высокие уровни циркулирующего GLP-1 обнаруживаются у пациентов с сепсисом и коррелируют с его тяжестью и смертностью [ 12]. В исследованиях культивируемых макрофагов лечение эксендином-4 снижало уровни воспалительных цитокинов, таких как IL-1β, TNF-α, IL-6 и IFN-γ. Более того, исследования in vitro на эндотелиальных клетках пупочной вены человека показали, что лираглутид снижает количество активных форм кислорода и сосудосуживающий пептид эндотелин-1, улучшая функцию эндотелия и периферическую вазодилатацию. Эти противовоспалительные эффекты были подтверждены у пациентов с диабетом 2 типа и ожирением. Введение эксенатида снизило экспрессию генов, кодирующих TNFα, IL-1β, JNK-1, и уменьшило концентрацию IL-6 у 24 пациентов с ожирением и диабетом 2 типа [ 12]. Более того, внутривенные инфузии экзогенного GLP-1, экзенатида и лираглутида были связаны с улучшением уровня глюкозы в крови, с меньшим риском гипогликемии и более низкими дозами инсулина в нескольких небольших клинических испытаниях, проведенных в периоперационных условиях и в отделениях интенсивной терапии в отделениях интенсивной терапии [ 12 ]. В многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании эксенатид в отдельности или в комбинации с базальным инсулином показал безопасность и эффективность для лечения гипергликемии по сравнению с режимом базис-болюсного инсулина у 150 госпитализированных терапевтических и хирургических пациентов с диабетом 2 типа. Кроме того, GLP-1RA были связаны с профилактикой сердечно-сосудистых и почечных заболеваний у диабетиков, что особенно важно для пациентов с диабетом, пораженных SARS-CoV-2 [ 13]. В 26-недельном двойном слепом исследовании с участием 23 пациентов с диабетом 2 типа без предшествующих сердечно-сосудистых событий лираглутид снижал давление наполнения левого желудочка, тем самым снижая риск сердечной недостаточности с сохранением фракции выброса [ 14 ]. Кроме того, показатели систолической функции левого желудочка (ударный объем и фракция выброса) снизились до нормы.

Результаты исследований сердечно-сосудистых исходов (CVOT) у людей с сахарным диабетом 2 типа и повышенным сердечно-сосудистым риском продемонстрировали значительную пользу с точки зрения сокращения времени до первого серьезного сердечно-сосудистого события (MACE) при использовании лираглутида, семаглутида, альбиглутида и дулаглутид [ 15 ]. В частности, в исследовании REWIND было показано, что дулаглутид эффективен даже у большой части пациентов с диабетом 2 типа без сердечно-сосудистых заболеваний. В апостериорном анализе SUSTAIN 6 с участием 3297 субъектов с диабетом 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, семаглутид один раз в неделю снижал риск MACE и каждого компонента MACE у всех субъектов, включенных в исследование, независимо от пола, возраста или исходного уровня. Профиль риска ССЗ по сравнению с плацебо [ 16]. Наконец, в недавнем метаанализе 56 004 пациентов из 7 CVOT (68,9% пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием), GLP-1RA снижали риск MACE на 13%, сердечно-сосудистой смерти на 12%, смертности от всех причин на 11 % нефатального инсульта на 16%, госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 9%, макроальбуминурии на 24% [ 13 ].

Эти характеристики могут сделать GLP-1RA привлекательным терапевтическим вариантом для лечения бессимптомных и некритических пациентов с COVID-19 с диабетом 2 типа, у которых острая гипергликемия и цитокиновый шторм могут ухудшить прогноз. Следует отметить, что в недавнем консенсусном отчете Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) использование GLP-1RA с доказанной пользой для сердечно-сосудистой системы должно быть предпочтительным для пациентов с диабетом 2 типа, у которых есть установленное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание или показатели высокого риска. На самом деле данные об использовании GLP-1RA у пациентов с COVID-19 скудны. Все пациенты с диабетом COVID-19, получающие лечение GLP-1RA, должны находиться под тщательным наблюдением и должны регулярно питаться и потреблять достаточное количество жидкости, чтобы предотвратить риск обезвоживания [ 17].

Комбинация базального инсулина и АР GLP-1

Комбинация GLP-1RA и базального инсулина, уже доступного в виде комбинации со свободным или фиксированным соотношением, может быть еще одной терапевтической стратегией для лечения бессимптомных и некритических пациентов с COVID-19 с диабетом 2 типа. Эта комбинированная терапия обеспечивает такой же гликемический контроль по сравнению с интенсивным режимом инсулина, связанный с более низким риском гипогликемии и увеличения веса [ 17 ]. Сочетание этих препаратов может иметь обоснование в лечении сахарного диабета вне критического ухода за COVID-19 благодаря синергическому эффекту снижения уровня глюкозы и потенциальные противовоспалительные действия как GLP-1 и инсулина (рис.  1). Более того, введение двух препаратов с помощью одной ежедневной инъекции позволяет избежать ненужного контакта с пациентами с COVID-19, сводя к минимуму риск передачи инфекции. Таким образом, и GLP-1RA, и инсулин, по отдельности или в комбинации, могут быть эффективными терапевтическими вариантами для бессимптомных и некритических пациентов с диабетом COVID-19.

Выводы

COVID-19 - это быстро распространяющаяся пандемия. Диабет 2 типа является одним из основных сопутствующих заболеваний у пациентов с COVID-19, что позволяет использовать его в качестве независимого предиктора худших исходов. Поддержание хорошего гликемического контроля является обязательным, поскольку как гипергликемия, так и гипогликемия связаны с усилением воспалительного профиля и острым сердечно-сосудистым событием. Учитывая эффективное снижение уровня глюкозы и противовоспалительное действие, как инсулин, так и GLP-1RA, по отдельности или в комбинации, могут представлять собой действенный терапевтический вариант для лечения бессимптомных и некритических больных диабетом COVID-19. Однако необходимы дополнительные проспективные исследования, чтобы оценить, коррелирует ли использование этих глюкозоснижающих инъекционных препаратов с лучшими исходами и более низкой заболеваемостью и смертностью в контексте SARS-CoV-2.

Доступность данных и материалов

источник: https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-020-01090-9

наша команда: https://t.me/intensivemedicaleducation