Лечение онкологических заболеваний нервной системы
БиомолекулаСегодня мы рассмотрим давно одобренные подходы к терапии онкологических заболеваний нервной системы, а также осветим несколько перспективных разработок, которые, возможно, в недалеком будущем пополнят ряды одобренных подходов к лечению рака мозга.
Очевидным, но не всегда осуществимым способом терапии опухоли головного мозга является ее удаление. Кроме этого, много лет в терапии злокачественных новообразований используются химиотерапия и лучевая терапия (радиотерапия), убивающие быстро делящиеся клетки. Однако в организме человека быстро делятся не только злокачественные клетки, а восстановление после облучения дается трудно не только раковым клеткам, поэтому традиционные лучевая терапия и химиотерапия сопряжены с огромным количеством побочных эффектов. Сейчас разработаны подходы таргетной терапии, действующие прицельно на злокачественные клетки, такие как иммунотерапия и клеточная терапия, и разработка новых подходов активно продолжается.
Одобренная терапия
Хирургическое вмешательство
Успех и возможность удаления злокачественных опухолей головного мозга зависят от многих факторов. Если опухоль расположена так, что ее легко отделить от окружающих тканей и удалить, то возможно полное иссечение. Иногда для удаления опухоли мозга нет нужды в трепанации черепа: например, в случае некоторых опухолей доступ к ней можно получить через нос. Бывает, что опухоль можно удалить лишь частично, чтобы не повышать риски осложнений, таких как кровотечение и повреждение прилежащих областей мозга. Зачастую для полного уничтожения злокачественных клеток, оставшихся после удаления опухоли, после операции проводят дополнительный курс лучевой терапии или химиотерапии.
В настоящее время для удаления опухолей используют флуоресцентные «ориентиры». Специфические флуорофоры используются для «подсвечивания» злокачественной опухоли, визуально отделяя ее от окружающих здоровых тканей. Например, в операциях по удалению глиомы наиболее часто используется 5-аминолевулиновая кислота, обработка которой запускает синтез протопорфирина в злокачественных клетках, и именно он «подсвечивает» клетки опухоли. Некоторые флуорофоры захватываются злокачественными клетками, другие накапливаются во внеклеточной среде, где играют роль контрастного вещества, сходного с хелатами гадолиния в МРТ.
Отметим, что особенно опасны опухоли, которые рецидивируют уже после хирургического вмешательства. При рецидиве опухоли также лечат с помощью лучевой терапии, химиотерапии и других методов, которые применяют при терапии первичных опухолей, а также производят повторную операцию. К сожалению, в случае таких опухолей, как глиобластома, прогноз остается неблагоприятным.
Радиотерапия, или лучевая терапия
Классическая радиотерапия, или лучевая терапия, — это облучение опухоли ионизирующим излучением. Часто ее используют для замедления развития опухоли, увеличения выживаемости в случае злокачественных глиом, а также для уничтожения злокачественных клеток, оставшихся после удаления основной опухоли. Если хирургическое вмешательство невозможно, радиотерапия может стать одним из ведущих способов борьбы с новообразованием. Однако радиотерапия способствует мутагенезу, что может способствовать развитию опухоли. Иными словами, лучевая терапия — палка о двух концах, и обладает опасными побочными эффектами.
Для доставки необходимой дозы излучения используют фотоны, электроны, протоны и другие частицы. Чаще всего применяют рентгеновские и гамма-фотоны, которые генерирует линейный ускоритель. Прибор направляет пучок фотонов фокусированно под разными углами в ткань-мишень, в нашем случае — в опухоль. В тех случаях, когда критически важно доставить нужную дозу облучения в весь объем опухоли, используют 3D-конформальную радиотерапию, когда необходимые дозы облучения распределяются в соответствии с формой и объемом опухоли. Разновидность 3D-конформальной радиотерапии, модулируемая интенсивностью радиотерапия, предназначена для доставки в разные части опухоли разной дозы излучения. Кроме того, разрабатывается таргетная радиотерапия, при которой к антителу или другому агенту, специфически связывающемуся с опухолью, присоединяется радионуклид. Таким образом, происходит облучение именно опухоли, что может снизить побочные эффекты и риски, связанные с обычной радиотерапией.
Химиотерапия
Как и в случае других видов рака, при лечении опухолей мозга назначается химиотерапия — это вещества, несущие смерть прежде всего активно делящимся клеткам. Раковые клетки убиваются химиотерапией особенно быстро, но помимо них делятся, а значит, убиваются и здоровые, нужные организму клетки, в том числе клетки волосяных фолликулов или кишечных ворсинок. Так что, по сути, химиотерапия — это яд для больного, но такой яд, который более опасен для опухоли, чем для всего остального организма, и в результате у больного есть шанс выжить и восстановиться после лечения. Неспецифические химиотерапевтические агенты подавляют процесс деления клеток, делая невозможной репликацию ДНК за счет встраивания в двойную спираль, или препятствуют сборке веретена деления, взаимодействуя с микротрубочками и белком тубулином. В частности, химиотерапевтический препарат винкристин связывается с тубулином и по этой причине останавливает клеточный цикл. К числу других химиотерапевтических агентов, блокирующих перестройки микротрубочкового цитоскелета и тем самым препятствующих делению злокачественных клеток, относят паклитаксель и доцетаксель, которые делают невозможной полимеризацию микротрубочек.
Еще один цитотоксический химиотерапевтический агент, иринотекан, ингибирует топоизомеразу I и препятствует устранению топологических нарушений в ДНК, тем самым блокируя ее репликацию. Этопозид ингибирует топоизомеразу II, что также подавляет удвоение ДНК. Некоторые цитотоксические препараты действуют как интеркалирующие агенты, которые, встраиваясь между азотистыми основаниями двойной спирали ДНК, блокируют ее удвоение. К числу интеркаляторов относятся, в частности, цисплатин, темозоломид, соли мочевины и некоторые антрациклины.
Опухоли мозга разного происхождения требуют разного подхода к лечению. Например, при злокачественных астроцитомах эффективны производные мочевины, но в тех случаях, когда прогрессия астроцитомы сохраняется и на стандартном лечении, могут помочь соли платины, а темозоломид был одобрен для лечения рекуррентных анапластических астроцитом и других глиом, в том числе глиобластомы.
Существенным препятствием для стандартной химиотерапии в случае мозга становится гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), через который многие препараты не могут пройти. Во многом успех химиотерапии определяется тем, сможет ли терапевтический агент пройти ГЭБ и накопиться в мозге в необходимой концентрации. Обойти ГЭБ можно несколькими способами, в том числе самыми необычными вроде доставки веществ в мозг вместе с токсоплазмой. Основные методы преодоления ГЭБ подробно рассмотрены в нашей статье «Сквозь тернии к нервам: особенности доставки лекарств в нервную систему».
Таргетная терапия
Химиотерапия в значительной степени неспецифична, ее мишень —любые быстро делящиеся клетки. Мишень таргетной терапии — специфические белки, которые отличают раковую клетку от нормальной: или избыточно экспрессируемые, или мутантные, или аномально активированные, и так далее. С помощью малых молекул можно ингибировать такие белки, хотя проблема пересечения ГЭБ остается актуальной и в этом случае.
В роли мишеней таргетной терапии часто выступают рецепторные тирозинкиназы, взаимодействующими с различными факторами роста. На данный момент для клинического применения одобрен ряд веществ, действующих на рецепторы VEGF, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), а также фактор роста тучных/стволовых клеток (cKIT, или SCF), фактор роста фибробластов и другие онкогенные мишени. Так, ингибирование пути VEGF блокирует прорастание в опухоль кровеносных сосудов, которые необходимы для питания активно делящихся злокачественных клеток. Совсем недавно получил одобрение для терапии педиатрической глиомы препарат товорафениб — ингибитор протеинкиназы RAF. Кроме того, недавно был одобрен новый препарат для лечения глиомы взрослых ворасидениб, который ингибирует изоформы изоцитратдегидрогеназы 1 и 2.
Ингибировать белки, критически важные для выживания и пролиферации злокачественных клеток, могут не только низкомолекулярные соединения, но и моноклональные антитела (подробнее читайте о них в большом спецпроекте «Терапевтические антитела»). Проникновение через ГЭБ представляет собой особую сложность и для них. На мышиной модели показано, что лишь 0,1% антител, введенных в кровь, достигает мозга.
Моноклональные антитела могут быть направлены на разные мишени: VEGF (биспецифическое антитело анти-Ang-2/VEGF), TSPO (биспецифическое антитело анти-Ang-2/TSPO), анти-PD-1 и другие. Для некоторых из этих антител механизмы проникновения через ГЭБ пока неизвестны; возможно, задачу преодоления ГЭБ иногда облегчает утрата им целостности. Для лечения нейробластомы одобрено моноклональное антитело динутуксимаб, которое связывается с опухолевым антигеном — дисиалганглиозидом (GD2). Разработка стратегий лечения рака мозга с использованием моноклональных антител ведется и сейчас.
Лечение с помощью электрических полей
Еще один метод таргетной терапии опухолей мозга, известный как TTF (от Tumor treating fields), основан на использовании электрических полей с умеренной частотой, около 200 кГц. Было показано, что такие поля останавливают деление клеток и сборку органелл. При TTF на бритую голову пациента помещают 9 изолированных электродов для создания необходимых полей.
Метод успешно прошел третью стадию клинических испытаний для терапии глиобластомы и увеличивает как общую выживаемость (в комбинации с терапией темозоломидом), так и выживаемость в отсутствие прогрессии опухоли, однако в клинической практике применяется нечасто. Одна из причин — недостаточно убедительные данные клинических исследований (в том числе недостоверная статистическая обработка данных, дающая большое количество ложноположительных результатов), не до конца изученный механизм действия, отсутствие биомаркеров, благодаря которым можно было бы выявить наиболее перспективную субпопуляцию клеток опухоли и, наконец, стоимость процедуры.
Отметим, что протокол лечения злокачественных опухолей, в том числе и опухолей нервной системы, использует сразу несколько терапевтических стратегий. Так, одобренный протокол лечения глиобластомы и других глиом должен включать хирургическое удаление опухоли на фоне локальной радиотерапии и химиотерапии темозоломидом, а также TTF.
Больше о классификации онкологических заболеваний НС, методах их диагностики и препаратах, находящихся в разработке прямо сейчас, читайте на нашем сайте!