Культовая статья: DESTINY- Breast 03

Автор: Снежанна Генинг, редактор: Элина Добросоцкая, Ирина Гридина, Андрей Исаев-Апостолов, Наталья Усолова верстка: Рита Гилева

DESTINY-Breast03 – многоцентровое рандомизированное исследование 3 фазы, открытое (расслепление было рекомендовано в 2021 году после промежуточного анализа данных), с активным контролем. В нём сравнивались эффективность и безопасность трастузумаб дерукстекана (Энхерту) и трастузумаб эмтанзина при метастатическом HER2-позитивном раке молочной железы, предлеченном таксанами и трастузумабом.

Анти-HER2-терапия при РМЖ стремительно развивается, и особенно это касается конъюгатов препарата с антителом (ADC – Antibody Drug Conjugate). Казалось бы, совсем недавно появилась возможность назначать трастузумаб эмтанзин (Кадсила) во второй линии, в 2019 FDA одобрили трастузумаб дерукстекан (Энхерту) в 3 и последующих линиях, а сейчас Энхерту во 2-й линии уже NCCN-стандарт для рецидивного или метастатического HER2-позитивного РМЖ. Последняя рекомендация основана как раз на результатах DESTINY-Breast03.

Механически в сравнении с эмтанзином дерукстекан несет больше молекул дерукстекана и обладает эффектом bystander. Работает это следующим образом: ADC нацелен на то, чтобы выпустить молекулы цитостатика в опухолевую клетку, экспрессирующую таргетный антиген. Однако при bystander-эффекте часть цитостатика достигает соседних клеток, которые таргетный антиген не экспрессируют. Это возможно двумя путями: либо цитостатик отщепляется в межклеточное пространство, еще не проникнув в таргетную клетку, либо заходит в таргетную клетку, а потом высвобождается и поглощается соседями. Такой эффект есть не у всех ADC, потому что для него нужны определенные химические свойства, в частности, менее стабильная связь цитостатика с линкером. Сам дерукстекан относится к ингибиторам топоизомеразы, более мощным, чем иринотекан.

Первое одобрение для нерезектабельного/метастатического HER2+ РМЖ в 2019 трастузумаб дерукстекан получил на основании частоты (60%) и продолжительности (14.8 месяца) ответа в исследовании 2 фазы DESTINY-Breast01.

В 2021 препарат одобрили для местнораспространенной/метастатической HER2+ аденокарциномы желудка и пищеводно-желудочного перехода во второй линии после трастузумаба. Основанием послужило исследование 2 фазы DESTINY-Gastric01, где Энхерту сравнивали с ХТ и получили выигрыш в частоте объективного ответа (ЧОО) (40.5% против 11.3%), выживаемости без прогрессирования (ВБП) (медиана 5.6 месяца против 3.5 мес) и даже общей выживаемости (ОВ) (медиана 12.5 против 8.4 месяца, ОР 0.59).

В 2022 препарат получил целых три одобрения: при развитии рецидива во время или в течение шести месяцев после завершения (нео)адъювантной терапии на основании DESTINY-Breast03, для HER2-low РМЖ (DESTINY-Breast04) и для HER2-позитивного НМРЛ (DESTINY-Lung02).

Что касается DESTINY-Breast03, критерии включения были следующими:

- пациентки с HER2-позитивным нерезектабельным и/или метастическим РМЖ;

- получавшие ранее трастузумаб и таксаны в качестве паллиативной ХТ;

- либо получавшие их в (нео)адъюванте и спрогрессировавшие на фоне или в первые 6 месяцев после этого.

Не включали пациенток с: 

- значимой сердечно-сосудистой патологией;

- интерстициальными заболеваниями легких/пневмонитом (часто встречающееся нежелательное явление дерукстекана);

- симптомными метастазами в ЦНС.

Что в итоге получилось?

Итоговая популяция: 

- 261 пациентка в группе Энхерту (5.4 мг/кг) и 263 – в группе Кадсилы (3.6 мг/кг), ECOG 0-1;

- в обеих группах средний возраст - 54 года;

- около 60% пациенток из Азии;

- около 90% с HER2 3+ по ИГХ, соотношение гормонпозитивных и гормоннегативных в каждой группе практически 50/50;

- у 16% пациенток в группе Энхерту и у 15% в группе Кадсилы были метастазы в головной мозг;

- далеко не все пациентки ранее получали только одну линию ХТ – таких было около 40% в каждой группе. В исследование набрали пациенток разной степени предлеченности: от 0 до 5 и более линий, большинство (около 70%)  уже получили 1-2 линии. Но общим для них было то, что все они из неблагоприятной группы тех, кто спрогрессировал во время/в течение 6 месяцев после радикального лечения;

- около 60% в каждой группе ранее получали пертузумаб.

Первичной конечной точкой была выбрана ВБП, и на момент публикации в NEJM она была достигнута: через 12 месяцев без прогрессирования оставались 75.8% (95% ДИ 69.8-80.7) пациенток на Энхерту и 34.1% (95% ДИ 27.7-40.5) на Кадсиле (ОР 0.28, 95% ДИ 0.22-0.37). При этом значимый выигрыш наблюдался абсолютно во всех подгруппах;

- объективный ответ наблюдали у 79.7% (95% ДИ 74.3-84.4) получавших Энхерту и у 34.2% (95% ДИ  28.5-40.3) – Кадсилу, при этом частота полного ответа на Энхерту была вдвое выше (по апдейту – 21% против 10%);

- был также тренд к различию в ОВ в пользу Энхерту;

- у пациенток с метастазами в ЦНС уровень объективного интракраниального ответа на Энхерту достиг 63.4%, на Кадсилу – 20.5%.

Что касается безопасности: 

- медиана продолжительности лечения Энхерту составила 14 мес, Кадсилой – 7 мес;

- в обеих группах частота любых нежелательных явлений (НЯ)–- под 100%, серьезных (3-5 степеней) – 19 и 18%. Для Энхерту была выше частота НЯ, приведших к отмене препарата – 13.6% против 7.3%

- на Энхерту чаще развивались нейтропения, анемия и лейкопения, снижение фракции выброса, тошнота, рвота, диарея, слабость, алопеция и, конечно, пневмонит. Часть исследования пришлась на разгар пандемии COVID-19, что, к глубочайшему сожалению, спутало радиологам и клиницистам все карты (кто пробовал отличить на КТ лекарственный пульмонит от вирусной пневмонии, тот всплакнёт по всем выбывшим из исследований серии DESTINY по причине AESI (adverse effect of special interest) пациентам. – Прим. ред.).

- на Кадсиле чаще развивались тромбоцитопения, повышение АЛТ и АСТ.

В январе 2023 года опубликован апдейт по результатам трайла: 

- медиана наблюдения 26-28 месяцев

- медиана ВБП в группе Энхерту – 28.8 месяца (95% ДИ 22.4–37.9), Кадсилы – 6.8 месяца (5.6–8.2) (ОР 0.33, 95% ДИ 0.26–0.43);

- медиана ОВ в обеих группах не достигнута, хотя наблюдается тенденция в пользу Энхерту, данные несколько отличаются по подгруппам (на рисунке ниже). После исследуемых препаратов пациентки в основном получали трастузумаб (24 и 37%) и другие анти-HER2-препараты – сами Энхерту и Кадсилу впоследствии получала лишь малая часть (ах, не было в центральной команде нас – мы бы подсказали, что кроссовер в исследовании – интересная штука несмотря на определенные лимитации. – Прим. ред.). Кроме того, последовательность дерукстекан-эмтанзин получили больше пациенток, чем эмтанзин-дерукстекан. И  это очевидным образом могло повлиять на результаты по ОВ.

- частота НЯ в группах в целом снова не отличалась, однако случаи пневмонита на Энхерту достигли 15% (против 3% на Кадсиле). Медиана времени до признаков пневмонита в группе дерукстекана – 8.1 месяцев (что совершенно не должно помешать тебе, %username%, заподозрить пневмонит после первого же введения, ибо самое короткое время до обнаружения оного в исследовании составило 1,1 месяца (читай – первый же контроль). – Прим. ред.).

Таким образом: 

- Трастузумаб дерукстекан показал себя прекрасно в этом трайле – даже при метастазах в ЦНС (и даже при симптомных метастазах в ЦНС и лептоменингеальном канцероматозе, как нам впоследствии покажут TUXEDO-1 и DEBBRAH. Как бы то ни было, текущая версия NCCN предлагает предпочтительной опцией командную работу тукатиниба, капецитабина и трастузумаба по результатам HER2CLIMB. – Прим. ред.).

- Недостатки исследования – дисбаланс по происхождению пациенток.

- Недостатки препарата – своеобразная и значительная токсичность (POV: живёшь в стране третьего мира. – Прим. ред.).

- отсутствие НЯ 4 и 5 степени в DESTINY-Breast03 связывают с активным мониторингом пациенток и ранним выявлением НЯ – об этом нужно помнить при назначении обоих ADC: