Новые двери психоделии?

Тебе интересны психоделики, но ты уже сыт однообразными статьями на тему? Триптамины, фенилэтиламины и лизергамиды из учебника в учебник?
Кружок Пейпеца расскажет тебе, мой маленький дизайнер, куда смотреть, о чем мечтать.

ДИСКЛЕЙМЕР: ПОСТ НЕ ИМЕЕТ ЦЕЛИ ПРИЗВАТЬ К УПОТРЕБЛЕНИЮ НАРКОТИКОВ, А ПРЕСЛЕДУЕТ ЦЕЛЬ ПРОСВЕТИТЬ И РАССКАЗАТЬ О ФАРМАКОЛОГИИ ВЕЩЕСТВ НЕ ИМЕЮЩИХ СТАТУС НАРКОТИКОВ. УПОТРЕБЛЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ МОЖЕТ ПОВЛЕЧЬ ЗА СОБОЙ РИСК ЖИЗНИ И ЗДОРОВЬЮ.

Начнем с небольшой серии фенилэтиламинов т.н. TMA(Trimethoxyamphetamine), про DOx-овый вариант мескалина. Это достаточно интересная веха в работе А.Шульгина, поскольку мы можем проанализировать QSAR в зависимости от расположения метокси групп сразу на человеке. В зависимости от положения метокси групп можно выделить 6 изомеров TMA (1-6). Среди них есть гиганты потентности - TMA-2, для которого эффективные дозировки начинаются с 20 мг, а пороговые еще меньше; гиганты длительности - TMA-6, эффект которого продолжается до 16 часов, а после некоторых манипуляций еще дольше.

К примеру, есть занимательный эффект дейтерирования, который приводит к замедлению метаболизма и увеличению площади под кривой концентрация-время (AUC).

Используя знания об изотопном эффекте и биоизостеризме можно создавать невероятные убер-психоделики, которые будут обладать большей безопасностью, эффективностью, потентностью и длительностью. Занимательным представителем таких манипуляций является 2,5-Dimethoxy-4-trifluoromethylamphetamine (DOTFM), который обладает большей потентностью и активностью, чем DOI. В целом это уже можно назвать бета-версией LSD-like фенилэтиламинов, но можно и лучше ;)

"Mescaline-like" соединения атипичны в своем действии настолько, что их на протяжении десятилетий исследовали военные медики США и Германии в качестве "сыворотки правды". При умелом дозировании можно создать особую аффективную окраску (мистическую настроенность) без нарушения мышления и перцептивных расстройств. Каждому соединению присваивался свой шифр с приставкой EA (Код Эджвудского арсенала).

TMA, как представитель серии, по заявлению первого химика-синтетика его синтезировавшего - Alles (1937), очень похож на амфетамин в экспериментах на животных и на себе и значительно отличается по эффектам от MDA: развитием параноидного расстройства мышления, беспокойства и тревоги.

PS. вышеупомянутые соединения можно отнести к производным мескалина (Список I), поэтому их оборот запрещен на территории РФ в соответствии с законодательством.

Итак, разминочку можно назвать законченной, теперь перейдем к новым психоделическим каркасам.

В Южной Африке многие специально заражаются ВИЧ инфекцией, чтобы получать антиретровирусную терапию, которая включает эфавиренз. Его измельчают и выкуривают в смеси с другим дерьмом и получают заветный трип, что их очень вдохновляет, ибо их предки торчали и им завещали. На VICE про это явление сняли целую документалку.

Эфавиренз можно считать уникальным психоделическим соединением, т.к. он значительно отличается по структуре от классической психоделической триады и открывает новый виток в дизайне психоделиков на основе замещенных бензоксазинов.

Его фармакология до конца не выяснена, но уже показано, что его психоделический эффект реализуется через 5-HT2a рецептор. Среди его пасхалок можно выделить его способность блокировать Gq-сигналлинг у 5-HT2A, 5-HT2C, and M1 рецепторов, инверсный агонизм к 5-HT6, аллостерическая модуляция М3.

Обратите внимание, что долгое время считалось необходимым активация Gq-сигналлинга для проявления психоделического эффекта, т.к. LSD, DOI, TCB-2 и другие ветераны психоделии либо частичные, либо полные агонисты этого сигналлинга, а тут приходит какой-то антиретровирусный пацанчик и говорит всем, что психоделический пазл собирается не так то просто.

Показано, что эфавиренз не равнодушен к основным онейройдогенным рецепторам M1 и M3, это позволяет объяснять скополамино-подобные эффекты данного психоделика швейцарского ножа. К факторам, определяющим психотропный эффект можно также отнести блокаду креатин-киназы, что нарушает ГАМК-глутаматный баланс и создает ужасные нейропсихиатрические побочные эффекты. Активная доза начинается с 300 мг перорально.

Несмотря на все ужасы эфавиренза, нейротоксичность, риск суицида и прочее во всем этом прослеживается новое направление для дизайна психоделиков.

Когда речь идет об агонистах 5-HT2a рецептора следует помнить о дополняющих эффектах 5-HT1a. Триптамины славяться своей ламповостью именно за счет этого рецептора. Ученым интересно наблюдать за тем, как рецепторы с разным сигналлингом могут друг друга дополнять и в этом вопросе им очень помог UH-301, который работает как молчащий антагонист 5-HT1a и за счет мощного буста серотонина может давать психоделический эффект, который подтвержден в head-twich тесте. Обратите внимание, что тут нет классического индолового каркаса. Данный пример ведает нам о том, что значительное повышение релиза серотонина может продуцировать психоделический эффект, когда синаптическая концентрация серотонина достает до низкоаффинных 5-HT2a рецепторов, что прочувствовали на себе юзеры "MDMA-like" соединений.

Кроме создания радиолигандов к серотониновым рецепторам, дополнительным вдохновением для дизайнеров можно считать разработку препаратов от глаукомы, ведь они тоже 5-HT2a агонисты.

Среди них можно выделить типичного представителя серии AL-34662, который, к сожалению не проходит ГЭБ. Однако, у него есть липофильные аналоги, которые прекрасно подойдут под кандидатуру новой легалочки.

Эта серия примечательна тем, что играя с радикалами можно достичь различной селективности к подтипам 5-HT2 рецептора. Вот AL-38022A

хоть и не супер селективный 25CN-NBOH (самый селективный агонист 5-HT2a рецептора на 2021 год), но достаточно селективный агонист 5-HT2c. Как мы уже знаем по опыту клинических исследований лоркасерина селективные агонисты 5-HT2c тоже могут в психоделию. Несмотря на этот факт, в литературе он рассматривается именно как потентный агонист 5-HT2a, что делает его уникальным представителем потентного галлюциногена с преимущественным действием на 2с подтип, при достаточной аффинности к 2а.

Удивительных открытий читателям канала в 2021 году