Кровь с молоком: погружаемся в мир гемангиом

Автор: Полина Наймушина

Факт-чекинг: Снежана Генинг, Ирина Гридина

Редакция: Наталья Усолова

Верстка: Алексей Романов

Гемангиомы – это, как правило, доброкачественные сосудистые опухоли, часто встречающиеся у детей и далеко не всегда доставляющие какое-то беспокойство (кроме разве что эстетического). Однако некоторые гемангиомы могут вести себя агрессивно, вовлекать жизненно важные структуры и органы и вызывать ассоциированные синдромы. В этом случае они могут требовать серьёзного лечения. Именно о них и пойдет речь в этом лонгриде. 

Классификация

После создания в 1992 году общества ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) все сосудистые аномалии разделили на 2 большие группы: сосудистые опухоли и сосудистые мальформации. О сосудистых мальформациях в этом посте мы говорить не будем, сосредоточимся на сосудистых опухолях. Итак, дальше они делятся на три группы: доброкачественные, пограничные и злокачественные.

Этиология и патогенез 

Этиологические факторы, предрасполагающие к развитию гемангиом, – это многоплодная беременность, антенатальная гипоксия, осложненная беременность (преэклампсия, патология плаценты), недоношенность. Все эти факторы так или иначе обусловливают гипоксию – основной патогенетический «двигатель» возникновения этих опухолей. 

В условиях гипоксии повышается концентрация и экспрессия VEGF, который активируется фактором HIF-1 (hypoxia-inducible factor). Активная форма HIF-1 регулирует транскрипцию гена VEGF. Кроме того, в условиях гипоксии секреция VEGF возрастает благодаря действию интерлейкинов и TGF (transforming growth factor). Всё это заставляет эндотелиальные клетки пролиферировать. Ангиогенные факторы секретирует сам эндотелий, поэтому в опухолевой ткани происходит пара- и аутокринная стимуляция. 

Поговорим теперь о некоторых конкретных типах гемангиом более подробно

Инфантильная гемангиома

Инфантильная гемангиома –  сама частая доброкачественная опухоль в педиатрии. 

Важная особенность инфантильной гемангиомы – её чёткая эволюция. Непосредственно при рождении она обычно отсутствует (что позволяет отличать ее от врожденной гемангиомы). Начинаясь как бледное или розовое пятно, гемангиома активно пролиферирует (фаза роста). Эта фаза длится от 6 до 24 месяцев (в редких случаях). Далее начинается фаза стабилизации, которая длится от 12 до 36 месяцев. Сразу после или даже параллельно с ней наступает фаза регресса (кожа над гемангиомой бледнеет, мягкие ткани «оседают», опухоль постепенно исчезает). В 60%  случаев ИГ полностью регрессирует к 4 годам, в 76% – к 7 годам. 

В 90% случаев все завершается благоприятно, однако в 10% инфантильные гемангиомы могут сопровождаться осложнениями. Обычно местные осложнения встречаются, если опухоль большая (>2 см на голове, шее, лице и >5 см на других частях тела) и «неудачно» расположена. Также риск повышает количество гемангиом более 5. Для удобства держите картинку. На ней отражено, какие локализации гемангиом сопровождаются наиболее высоким риском локальных осложнений.

Локальные осложнения – это:

• изъязвление,
• вторичное инфицирование,
• некроз,
• кровотечение.

Очень редко могут развиваться жизнеугрожающие осложнения. Как правило, в таких случаях гемангиомы располагаются не на коже, а на внутренних органах.

Например:

- респираторный дистресс-синдром при локализации гемангиомы в области верхних дыхательных путей;

- сердечная недостаточность при гигантских гемангиомах или гемангиомах, расположенных в печени (они могут усиливать венозный возврат, увеличивая преднагрузку);

- желудочно-кишечное кровотечение при локализации на слизистых ЖКТ.

Кроме того, при сегментарных гемангиомах (разновидность инфантильных гемангиом,  которая соответствует определенному анатомическому сегменту/дерматому) могут развиваться ассоциированные синдромы. 

Сегментарная гемангиома.

Врожденные гемангиомы

Врожденные гемангиомы, в отличие от инфантильных, формируются внутриутробно и присутствуют на теле ребенка сразу после рождения (иногда выявляются уже на скрининговых УЗИ внутриутробно). Они классифицируются на три подтипа:

1. RICH (rаpidly involuting congenital hemangioma – быстроинволютирующая врожденная гемангиома).

2. NICH (non involuting congenital hemangioma – неинволютирующая врожденная гемангиома).

3. PICH (partially involuting congenital hemangioma – частично инволютирующая врожденная гемангиома).

RICH начинает регрессировать сразу после рождения. Она инволютирует гораздо быстрее, чем инфантильная гемангиома. Иногда может быть ассоциирована с тромбоцитопенией и коагулопатией потребления (читай ниже про синдром Казабаха-Меритт), но эти проявления гораздо мягче, чем в случае капошиформной гемангиэндотелиомы (читай ниже).

NICH встречается крайне редко, но никогда не сопровождается жизнеугрожающими осложнениями. Однако она не регрессирует со временем, а остается на всю жизнь. Это может доставлять подросшему ребенку неудобства с эстетической точки зрения. 

PICH – также очень редкая форма, ведущая себя как RICH, но регрессирующая не до конца. Серьёзные осложнения для неё не характерны.

Важное дифференциально-диагностическое отличие врожденных гемангиом от инфантильных – отсутствие экспрессии GLUT-1. Этот маркер встречается только в инфантильных гемангиомах. 

При этом врожденные гемангиомы могут экспрессировать WT-1.

Ниже можно полюбоваться на КТ-реконструкцию врожденной гемангиомы.

Клинически она выглядела так:

Капошиформные гемангиоэндотелиомы и синдром Казабаха-Меритт

Капошиформная гемангиоэндотелиома относится к пограничной степени злокачественности и является локально агрессивной опухолью. Опасное осложнение, которое очень часто сопутствует этому виду гемангиом, – синдром Казабаха-Меритт.

Сама опухоль инфильтрирует ткани и приводит к увеличению пораженной части тела. Кожа над ней красная, отечная, ткани плотные и бугристые. Иногда над опухолью развивается локальный гипергидроз и/или гипертрихоз. Часто присутствует болевой синдром. 

Синдром Казабаха-Меритт (СКМ) – это совокупность гематологических проявлений, сопровождающих капошиформную гемангиоэндотелиому и пучковую ангиому.

Критерии такие:

- выраженная тромбоцитопения (часто менее 20*10^9/л),

- анемия (смешанная),

- коагулопатия потребления (лабораторно – снижение фибриногена, повышение Д-димера).

Патогенез синдрома Казабаха-Меритт до конца не ясен, но есть некоторые предположения. Считается, что сложная архитектоника сосудов в опухоли приводит к турбулентному потоку крови, который обусловливает тромбообразование. Проходя через извитые сосуды, заполненные тромбами, разрушаются эритроциты, в связи с чем возникает анемия. Стоит отметить, что есть четкая взаимосвязь между размером образования и вероятностью развития синдрома Казабаха-Меритт. 

Диагноз СКМ сугубо клинический, поскольку в случае его развития биопсия опухоли невозможна из-за высокого риска некупируемого кровотечения. Кроме того, повреждение опухоли может привести к ускорению ее роста.

Лечение

Официальные клинические рекомендации РФ существуют только для инфантильных гемангиом, остальные подвиды и ассоциированные синдромы лечатся согласно протоколам исследований.

Стандартный подход к терапии инфантильных гемангиом – динамическое наблюдение. Лечение требуется в случае «опасных» (см. выше) локализаций и наличия жизнеугрожающих осложнений.

В первой линии применяется раствор пропранолола (не забываем о полном кардиологическом обследовании ребенка перед началом терапии бета-блокаторами: ЭКГ, ЭхоКГ, консультация кардиолога).

Если необходимо достичь максимально быстрого эффекта, пропранолол сочетают с:

• винкристином 0,05-1 мг/кг 1 раз в неделю;
• метрономной терапией винбластином (в/в струйно 1 мг/м2 3 раза в неделю, суммарно 6 введений) и циклофосфамидом (в/в струйно или внутрь 50 мг/м2/сут за два введения ежедневно в течение 14 дней), 2-6 циклов в зависимости от объемов опухоли и скорости ее сокращения;
• пероральным преднизолоном 2-3 мг/кг/сут  в течение 2-х месяцев с последующим постепенным снижением.

В исследованиях, посвященных синдрому Казабаха-Меритт, также описана третья линия куративной терапии: липосомальная форма доксорубицина (препарат «Келикс») в дозе 30 мг/м2 каждые 21-28 дней.

Трансфузионную терапию применяют только при наличии у ребенка с СКМ активного кровотечения, не ориентируясь по тяжести тромбоцитопении. Показанием к назначению гепарина (постоянная инфузия в дозе 100 ЕД/кг/сут) у пациентов с СКМ является микротромбообразование в капиллярах сосудистой опухоли. Препарат вводят до восстановления уровня тромбоцитов и нормализации показателей гемостаза. 

Всё то же самое, только тезисно:

1. Гемангиомы у детей – чаще всего доброкачественные и неагрессивные. С возрастом они инволютируют.
2. Необходимо помнить об опасных локализациях гемангиом, которые связаны с риском местных осложнений, и о системных синдромах, которые иногда сопровождают гемангиомы.
3. В первой линии терапии гемангиом применяют бета-блокаторы (пропранолол).
4. Если необходимо добиться сокращения размеров опухоли как можно скорее, пропранолол сочетают с метрономной химиотерапией.
5. В случае тяжелых системных проявлений (например, синдрома Казабаха-Меритт) возможно применение липосомального доксорубицина («Келикс»).