Кошачий валиум
#лекарство
Сегодня мы разберём вещество которое потенциально можно использовать как антидепрессант и сейчас тестируется как препарат для лечения депрессии. Встречайте – кетамин!
Наименование ИЮПАК: (±)-2-(метиламино)-2-(2-хлорфенил)-циклогексанон (в виде гидрохлорида)
Кетамин — структурный аналог фенциклидина. Внешне это белый или почти белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом; рКа 7,5. В виде гидрохлорида легко растворим в воде. Молекула кетамина содержит хиральный центр, образующий два оптических изомера. S(+) изомер обладает более мощным анестетическим и анальгетическим действием, реже вызывает побочные эффекты и быстрее происходит восстановление организма, хотя его фармакокинетика и фармакодинамика схожа с таковой у рацемической смеси или R(-) изомера. На практике чаще применяют рацемическую смесь двух изомеров.
Кетамин синтезируют по следующей схеме(Stevens CL, Klundt IL, Munk ME, Pillai MD (1965). "Amino ketone rearrangements. IV. Thermal rearrangements of α-amino methyl ketones". Journal of Organic Chemistry. 30 (9): 2967–72.):
2-хлорбензонитрил реагирует с реактивом Гриньяра циклопентилмагнийбромидом с получением (2-хлорфенил)-(циклопентил)метанона. Затем его бромируют с образованием соответствующего бромкетона, который затем подвергают взаимодействию с метиламином в водном растворе с образованием метилиминопроизводного 1-(2-хлор-N-метилбензимидоил)-циклопентанола, с гидролизом третичного атома брома. Этот конечный промежуточный продукт затем нагревают в декалине или другом подходящем высококипящем растворителе, при котором происходит перегруппировка с расширением цикла с образованием кетамина.
Считается, что действие кетамина осуществляется за счёт блокирования NMDA рецепторов головного мозга. Действуя на различные мозговые структуры неодинаково, препарат вызывает эффект диссоциации. Нервные импульсы, идущие с периферии (от органов чувств, внутренних органов, кожи, конечностей) не доходят до анализаторов в коре больших полушарий, анализ данных не осуществляется, нарушается восприятие внешнего мира, в результате возникает:
- дезориентация;
- утомляемость, сонливость;
- тревога;
- дисфория, общий фон настроения снижается;
- нарушение работы всех органов чувств;
- нарушение тактильной и болевой чувствительности;
- нарушение процессов мышления, памяти;
- нарушение ситуационного контроля.
При употреблении малых доз кетамина возникают расслабленность и умиротворение. Приём больших доз вызывает появление особого изменённого состояния сознания, называемого «кетаминовая дыра»: происходящие вокруг события человек не воспринимает, появляется ощущение, что он отделяется от тела. Возникают галлюцинации, характер которых может быть различным: от лёгких и приятных до устрашающих. Часто возникает беспокойство, паника.
В ходе подготовке мы нашли любопытную статью выдержки из которой приводим ниже, решайте сами как это воспринимать.
"В одной из серий недавних экспериментов в лаборатории Мэрилендского университета в Балтиморе (США) после введения кетамина здоровым лабораторным мышам проводили тест принудительного плавания – стандартный тест на эффективность антидепрессантов. В этом испытании животных помещают в резервуар с водой, из которого они не могут самостоятельно выбраться, и замеряют время, которое мыши тратят на активные попытки спастись перед тем, как «складывают лапки». Антидепрессанты обычно продлевают этот период активного сопротивления, и кетамин не был исключением.
Однажды один из экспериментаторов-мужчин попросил свою коллегу женского пола провести такие тесты вместо него. Каково же было удивление исследователей, когда выяснилось, что в этом случае кетамин не дал антидепрессивный эффект! После серии проверок выяснилось, что кетамин действует на мышей как антидепрессант только если с ними работают мужчины. В экспериментах же с другими антидепрессантами пол исследователя не влиял на результаты.
Учёные предположили, что «виновником» мог быть запах, и поместили животных под вытяжную вентиляцию при введении препарата. Но выяснилось, в этих условиях антидепрессивного эффекта вообще не проявлялось, независимо от пола исследователя! Но если под вытяжку помещали ношенную мужскую футболку, эффект появлялся. Напрашивался вывод, что действующим веществом служило неизвестное соединение – результат взаимодействия кетамина и каких-то веществ, выделяемых мужским организмом.
В принципе, и так известно, что пол исследователя может влиять на результаты поведенческих экспериментов на животных. Например, мыши испытывают более сильный стресс, если с ними работает мужчина, а не женщина. С другой стороны, опубликовано множество статей, в том числе авторов-женщин, где показаны антидепрессивные эффекты кетамина на мышей. Возможно, здесь играют роль какие-то еще неучтенные факторы, но вышеизложенные результаты заставляют задуматься о корректности ранее проведенных исследований." (Взято отсюда).
Факты от Яны
Кетамин был впервые синтезирован в США в 1962 году в рамках работы по созданию безопасного анестетика, альтернативного фенциклидину, который вызывал галлюцинации, эпилептические припадки и обладал нейротоксичностью. После успешных испытаний на животных, кетамин был испытан на тюремных заключенных.
Эффект от кетаминовой анестезии был непродолжительным, при этом не было замечено негативного воздействия на когнитивные функции и психомоторные навыки человека, кровообращение и дыхание подавлялись незначительно, что сделало его хорошей альтернативой фенциклидину. В 1970 году кетамин начали использовать в качестве анестезии во Вьетнамской войне.
Значительное влияние на популярность кетамина как психоделика в США оказали книги, вышедшие в 1970-ых годах, в которых авторы описывали свой опыт употребления препарата в качестве наркотика.
В СССР психоделической революцией и не пахло, но кетамином все равно заинтересовались: в 1980-ых годах Евгений Крупицкий начал использовать кетамин для лечения зависимостей. Используя фармокогипноз, он стремился внушить пациентам отвращение к алкоголю/наркотикам, но вскоре понял, что с помощью кетамина можно помочь людям найти новые ценности и смыслы в жизни, не связанные с алкоголем и веществами. За 10 лет через Крупицкого прошли более 1000 человек, около 65% из них добились продолжительной ремиссии (в то время терапии, применяемые в наркодиспансерах, помогали менее 25% пациентов).
Но в 90-ых годах психоделическая литература дошла до России, и в 1998 году кетамин был включён в список психотропных веществ, а в 2002 году его запретили для лечения зависимости. На этом исследования кетамина в России прекратились.
В 2003 году началась активная борьба силовиков с ветеринарами, которые в своей работе применяли препарат для анестезии животных. В 2003-2004 гг. уголовные дела на ветеринаров заводились почти ежемесячно. В конце концов кетамин был разрешён для использования в ветеринарии, но сейчас его мало кто использует в связи с бюрократическими препятствиями – для использования вещества необходимо получить лицензию и оборудовать для его хранения отдельное помещение с сейфом.
В 2000-ых годах в США было открыто антидепрессивное действие кетамина, которое изменило направление исследований в данной области и разработок антидепрессантов. Кетамин является сильным и быстродействующим антидепрессантом, хотя его действие носит временный характер, его исследования сегодня продолжаются. В США кетамин не одобрен в качестве антидепрессанта, но форма «S» кетамина, известная как Spravato (эскетамин), была одобрена FDA в 2019 году в качестве назального спрея для лечения резистентной депрессии у взрослых и депрессивных симптомов у взрослых с большим депрессивным расстройством и с острыми суицидальными мыслями или поведением в сочетании с пероральным антидепрессантом. Такой спрей разрешён к использованию исключительно в лицензированных клиниках под присмотром медперсонала.
Вадим Шмыга, Яна