Контрольная группа

Disclaimer

Как вы помните, я сейчас принимаю участие в третьей фазе клинических исследований новой вакцины от туберкулеза. Участие в исследовании добровольное, то есть никто туда силком не тянет. Никакого договора с разработчиком о рекламе этого мероприятия у меня тоже нет. Мне просто кажется интересным рассказать как это происходит изнутри, чтобы у вас о данном процессе не было настороженного или негативного представления, что это какие-то негуманные эксперименты над людьми, а чтобы появилось понимание, что это — необходимый для доказательства эффективности и безопасности процесс.

Об исследовании

В данном исследовании добровольцев распределяют в две группы в соотношении 50/50. Попавшие в первую группу получают вакцину, во второй группе — группе контроля — плацебо.  Причем ни доброволец, ни врач-исследователь, не знают, что именно было введено. Такие исследования называют двойными слепыми исследованиями.

Подробнее об исследовании и самой вакцине можно узнать в записи эфира с одним из разработчиков.

Что такое плацебо?

По сути любая вакцина состоит из четырех частей (условно):

1. Действующее вещество (антиген(ы)) — то, что вызывает иммунный ответ;
2. Вспомогательные вещества — то, что сохраняет стабильность и стерильность вакцины, обеспечивает ее эффективность, если сами по себе антигены не достаточно “привлекательны” и иммунный ответ на них слабый;
3. Следы производства — следовые концентрации того, что применялось в процессе производства действующего вещества (если они вообще остаются).
4. Вода — в представлении не нуждается.

Плацебо обычно (и в данном исследовании) — это 2 + 4. То есть, все то же самое, что в полноценной вакцине, только без действующего вещества и следов его производства.

Вызывает ли сомнения в безопасности состав плацебо?

Нет. Потому что там нет никаких непроверенных экспериментальных веществ, которые бы использовались впервые.

Вспомогательные вещества все давно проверены (причем не только как компоненты вакцин), известен профиль их безопасности, возможные реакции на них и т.д. Многие из них вводятся пациентам литрами без каких либо последствий, а значит микродозы точно не опасны. Их свойства НЕ НУЖНО заново изучать в каждом новом исследовании. Если появляется новый ранее неисследованный адъювант или консервант, то тогда проводят ЕГО клинические исследования. Если он оказывается эффективным и безопасным, то далее повторные исследования уже не проводят.

В редких случаях для инактивации некоторых вирусов и токсинов (для создания анатоксинов) применяют формалин, но финальная концентрация его в вакцине остается ниже физиологического уровня (то есть антигены от него “отмывают”, такие технологии есть).

Иногда формалин добавляют в качестве консерванта специально, но его концентрация все равно будет неопасной (ведь небольшое его количество образуется в организме самым что ни на есть естественным путем, всегда содержится в крови, и спокойно разлагается).

Про следы

Поскольку ничего токсичного в процессе производства не применяют, так как работа ведется с ЖИВЫМИ объектами (бактериями и/или клетками животных), то и бояться следов производства тоже не стоит. Тем более, что их количество контролируется.

Некоторый риск могут представлять следы продуцентов, например присутствие в финальном растворе следов дрожжей (их применяют как субстрат для вакцины от гепатита В) или яичного белка (яйца служат субстратом для гриппозной вакцины, для других НЕТ). Так как это аллергены, то сбор анамнеза позволяет выяснить, есть ли у человека на них тяжелые аллергические реакции. Для остальных это не важно.

Если при производстве используют антибиотики и их следы невозможно полностью удалить из финального раствора, то наличие тяжелой непереносимости у пациента тоже выясняют.

Но поскольку антигены в плацебо не добавляют, то и следов производства антигенов в плацебо не будет.

А почему в качестве плацебо не используют физраствор?

Многие противники вакцинации считают, что плацебо не плацебо, если это не слеза младенца. А все остальное — мухлеж. Им это методично внушают их “опинион лидеры”, которые, конечно, за свою жизнь провели сотни исследований и знают, как правильно. На самом деле то, что будет вводиться группе контроля, определяется дизайном исследования и этическими нормами.

Приведу пример дизайна: вам нужно проверить, на сколько хорошо шуба защищает от мороза. Вам для этого не нужно раздеваться до гола. Вы можете постоять на морозе в свитере и джинсах, а потом надеть сверху шубу и оценить ощущения. Нам не нужен “абсолютный ноль” для этого. Ведь мы оцениваем разницу.

Еще один пример: вы всегда готовили борщ каким-то определенным способом. Потом прочитали, что лучше солить воду до того, как класть в нее капусту. Вы решили провести эксперимент и сварили два борща: один стандартный, а в другом — по новому. И дали ребенку попробовать, какой вкуснее. Все логично. А если проводить этот эксперимент по логике противников прививок, то вам надо было отдельно сварить капусту в соленой воде. Что из этого эксперимента вы узнаете? Да ничего.

Иногда даже плацебо не используют. Если исследуют полный аналог уже существующей вакцины, то контрольная группа может получать “старую вакцину”. С исследованиями лекарств логика такая же (тем более, что в исследованиях лекарств использование “чистого” плацебо при наличии существующих эффективных препаратов будет неэтичным — ведь мы отказываем больному человеку в лечении!).

Это нормально. Так мы не лишаем защиты тех добровольцев, которые попадут в контрольную группу. Характеристики старой вакцины нам известны (она уже испытывалась) и мы можем оценить: новая такая же или отличается? Если привитые новой вакциной болеют чаще, то она хуже старой, если реже, то лучше. Если так же часто, то аналогична. Главное, что реже, чем непривитые. Количество реакций тоже оценивается.

Как долго наблюдают за нежелательными явлениями?

Участники исследования обычно заполняют дневники самонаблюдения, где отмечают свое самочувствие. Длительность ведения дневника зависит от вида вакцины. Нет никакого смысла наблюдать 30 лет за привитым рекомбинантной вакциной (или любой другой неживой), так как все нормальные реакции на нее будут в первые три дня. Дальше остается только иммунитет. Ведь вакцина запускает ЕСТЕСТВЕННЫЕ иммунные реакции организма.

За привитыми живыми вакцинами наблюдение будет подольше. Срок будет зависит от свойств вакцинного штамма. Один имеет цикл 28 дней, другой 42, третий — 60 дней. Если нам захочется изучить “новую БЦЖ”, то наблюдать придется год, ведь эти бактерии оооочень медленные.

После или вследствие?

В дневнике можно каждый день записывать то, что с вами происходит. Была ли боль в месте инъекции, болела ли голова, была ли слабость, температура или еще что-то.

Тут важно понимать, что вы фиксируете нежелательные явления ПОСЛЕ прививки. Но имеется ли между вакциной и нежелательным явлением связь — это вопрос исследования. Если отмотать назад, то мы вернемся к понятию “фоновая частота событий”. Я писала о ней, но напомню: с нами каждый день происходят какие-то события. Они могут быть позитивными, негативными и нейтральными. Не всегда мы знаем причину. Но иногда она известна. Как часто происходит то или иное событие — тоже не тайна.

И вот, когда мы что-то меняем в жизни человека (вводим вакцину), нам важно оценить не количество всех событий после изменения, а только РАЗНИЦУ между тем, что было, и тем, что стало. Поэтому если именно у вас после прививки заболела голова, то это может быть как связано, так и не связано с вакцинацией. Мы не можем ничего утверждать на основании опыта одного человека.

А вот если мы возьмем несколько тысяч человек и увидим, что да, у тех, кто получал плацебо, голова болела на 3% чаще, чем в среднем у людей того же возраста (это вклад вспомогательных веществ), а в группе вакцины на 5% выше, чем в контрольной группе — это вклад действующего вещества.

Но может быть и такое, что во всех группах и в популяции в среднем  частота одинаковая (и не равная нулю). Это значит, что ни вакцина, ни ее вспомогательные компоненты, не повышают риск события. Именно это посчитали, когда исследовали связь аутизма и прививок (и такой связи, в итоге, не нашли).

Еще раз про ослепление

В пользу того, что контрольной группе не надо колоть физраствор, говорит еще и тот факт, что это дополнительно помогает ослеплению участников, ведь отсутствие реакции многими трактуется как попадание в группу плацебо, но если осознать, что какая-то реакция может быть как в основной, так и в контрольной группе (еще лучше, если исследователь это объяснит), то и испытуемый и исследователь будут действительно “ослеплены”.

Ослепление придумали не просто так. Его отсутствие может модифицировать поведение участника. Например сделать его более осторожным, если он будет знать, что получил “пустышку”, или наоборот менее осмотрительным, если он будет уверен, что получил вакцину, несмотря на то, что ее эффективность еще только предстоит доказать. Интересно, что когда я это однажды в директе пыталась объяснить одной девушке, которая как потом оказалось, была злостной АП, она запись моего ответа как нечто очень секретное разносила по всем чатам, мол вот, призналась, шельма! Потрясающе.

Для ослепления также важно, чтобы плацебо не отличалось от препарата “по вкусу/цвету/запаху”. Пробовать на вкус и нюхать мы вакцину не будем, если она не оральная (и то — бывает, лекарство проливается, и тогда можно почувствовать его запах, — это было прекрасно описано в одной из серий “Доктора Хаус”), но внешний вид оценить можем, особенно тот, кто ее вводит. Физраствор — прозрачный. Вакцина с адъювантом — мутная жидкость, образующая осадок. Ну не муку же туда пихать, чтобы похоже было.

Как считают эффективность?

Этот вопрос наверное, уже все выучили за время ковида, но все же напомню. Эффективность оценивается в сравнении. Сама по себе “эффективность 97%” — это пустой звук, так как не хватает важных данных. Эффективность в отношении какого события — вот что важно.

АБСТРАКТНЫЙ ПРИМЕР: 

Контрольная группа получала плацебо (препарат без действующего вещества). За год наблюдения среди 1000 испытуемых  заболело 400 человек. Из них 300 перенесли болезнь сравнительно нетяжело и поправились без последствий. 100 человек были госпитализированы с тяжелой формой, 50 из них умерло.

В группе вакцины за тот же период из 1000 человек заболело 100 человек, 10 госпитализировали, никто не умер.

Вы видите, что среди привитых есть заболевшие, но их в 4 раза меньше. То есть эффективность вакцины против ЗАБОЛЕВАНИЯ = 75% (1 - 100/400)*100%. 

Количество тяжелых случаев среди привитых тоже не равно нулю, но их в 10 раз меньше. Следовательно эффективность вакцины против ГОСПИТАЛИЗАЦИИ = 90% (1 - 10/1001)*100%.

Поскольку никто среди привитых не умер, то эффективность ПРОТИВ ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА = 100%. Могли и умереть. Тогда эффективность была бы ниже.

Если разницы между привитыми и непривитыми нет, то значит вакцина неэффективна и она на рынок попадать не должна.

Реальная эффективность

Также важно понимать, что в клинических исследованиях участвует пятьсот — тысяча — пять — десять тысяч человек. Они хорошо обследованы, они понимают, что участвуют в исследовании, они следят за своим здоровьем. Поэтому потом, когда вакцину начинают применять на миллионах людей, эффективность считают еще раз — и она будет отличаться от той, что получилась в результате клинических исследований. К сожалению, в русском языке эта разница не видна, но она есть в английском языке (efficacy и effectiveness). Условно можно перевести эти термины как эффективность в идеальных и эффективность в полевых условиях.

PS: Почему длительность клинических исследований разная?

Многие еще не забыли, как проходили клинические исследования вакцины от ковида. У многих тогда была претензия, что слишком уж как-то быстро все "состряпали". Хочу еще раз обратить ваше внимание, что инфекция инфекции рознь. Туберкулезную вакцину за полгода никак не исследовать, так как заболевание, в сравнении с ковидом, редкое, а его "жизненный цикл" гораздо дольше, чем у респираторной инфекции. К тому же, когда речь идет о пандемии какой-то новой высокозаразной инфекции, приходится где-то срезать углы. Но это не синоним "жульничества". Если у вас еще есть немного времени, то почитайте вот эту статью, где я подробно об этом писала.