Кофеин, как лекарство

Кофеин — это лекарственный препарат из класса метилксантинов, используемый для различных целей, включая некоторые респираторные заболевания, недоношенных новорожденных, обезболивание и борьбу с сонливостью. 

Кофеин также используется в различных косметических продуктах и может применяться местно, перорально, путем ингаляции или инъекций.

По химической структуре кофеин схож с теофиллином и теобромином. Он может быть получен из кофейных зерен, но также встречается в различных видах чая и зернах какао, которые отличаются от кофейных зерен.

Применение

Кофеин имеет широкий спектр безрецептурного применения, его можно найти в энергетических добавках, продуктах для улучшения спортивных результатов, обезболивающих препаратах, а также в косметических средствах.

При приеме с пищей всасывание может несколько замедлиться. 

Стимулятор можно вводить парентеральным путем, что является стандартным методом при лечении апноэ недоношенных новорожденных или головной боли после дуральной пункции. 

Препараты для внутривенного введения выпускаются во флаконах с цитратом кофеина 60 мг/3 мл, что обеспечивает эквивалентную дозу кофеина 10 мг/мл. 

Кроме того, кофеин можно вводить ректально, инсуффляционно или ингаляционно. Однако потребление через инсуффляцию или ингаляцию обычно рассматривается как форма злоупотребления, направленная на достижение "кайфа". Эти способы приводят к гораздо более быстрому всасыванию, как правило, в течение нескольких минут, и минуют метаболизм первого пути. Хотя этот путь может привести к более быстрому началу действия, многочисленные исследования показали более низкую биодоступность кофеина при вдыхании — примерно 60-70 %. Следовательно, при приеме этими способами продолжительность действия меньше.

Инъекция цитрата кофеина, используемая для лечения апноэ у недоношенных новорожденных, была первоначально одобрена FDA в 1999 году. Согласно статье 2017 года, более 15 миллионов детей в мире рождаются недоношенными. Это составляет примерно 1 из 10 родов. Преждевременные роды могут привести к апноэ и бронхолегочной дисплазии — состоянию, которое препятствует развитию легких и в конечном итоге может вызвать астму или раннюю эмфизему у тех, кто родился раньше срока. Кофеин полезен для профилактики и лечения апноэ и бронхолегочной дисплазии у новорожденных, улучшая качество жизни недоношенных детей.

Кофеин показан для краткосрочного лечения апноэ недоношенных детей, а также для профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии, вызванной преждевременными родами. Кроме того, он показан в сочетании с бензонатом натрия для лечения угнетения дыхания, вызванного передозировкой препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС). 

Применение кофеина не по назначению включает лечение мигреней и головных болей после дуральной пункции, а также повышение спортивных результатов, особенно в видах спорта на выносливость. 

В случаях, когда кофеин используется для лечения апноэ недоношенных, может потребоваться консультация педиатра и госпитализация в отделение интенсивной терапии новорожденных.

При терапевтическом использовании кофеина необходимо выяснить другие потенциальные источники кофеина для предотвращения токсичности.

Кофеин связан со снижением смертности от всех причин.

Кроме того, в настоящее время проводятся исследования его потенциальной эффективности в лечении депрессии и нейрокогнитивных нарушений, в том числе наблюдаемых при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. 

По данным Американской академии семейных врачей (AAFP), сочетание ацетаминофена, аспирина и кофеина демонстрирует убедительные доказательства эффективности в лечении острой мигрени. Кроме того, кратковременное употребление капсул с кофеином значительно улучшает мышечную силу и выносливость, особенно у мужчин. Недавние метаанализы показали, что прием кофеина за 45 минут до тренировки повышает мышечную силу и выносливость у мужчин.

Механизм действия

Основной механизм действия кофеина связан с его влиянием на аденозиновые рецепторы в головном мозге. Будучи одновременно жиро- и водорастворимым компонентом, кофеин легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и антагонизирует все 4 подтипа аденозиновых рецепторов (A1, A2a, A2b и A3). 

Антагонизм рецептора A2a особенно ответственен за эффект пробуждения, вызываемый кофеином.

Аденозиновые рецепторы не ограничиваются ЦНС, а присутствуют во всем организме. Прямой антагонизм рецептора A1 в сердечной мышце приводит к положительному инотропному эффекту (увеличение силы сокращения сердца). 

Аналогичным образом, антагонизм аденозиновых рецепторов стимулирует высвобождение катехоламинов, способствуя системным стимулирующим эффектам кофеина и дополнительно стимулируя сердечную инотропию и хронотропию. 

На сосудистом уровне кофеин вступает в сложные взаимодействия для контроля сосудистого тонуса, включая прямой антагонизм сосудистых аденозиновых рецепторов, способствующий вазодилатации (релаксация гладкой мускулатуры в стенках кровеносных сосудов) и стимулирующий эндотелиальные клетки к высвобождению оксида азота, который дополнительно расслабляет сосудистые гладкомышечные клетки. Этой вазодилатации противостоит повышенный симпатический тонус через высвобождение катехоламинов и положительные сердечные инотропные и хронотропные эффекты, способствующие вазоконстрикции (сужение просвета кровеносных сосудов, особенно артерий). 

Действуют многочисленные механизмы сужения и расширения сосудов, что приводит к индивидуальной реакции, зависящей от дозы кофеина, частоты употребления и сопутствующих заболеваний, таких как диабет или гипертония. 

При редком употреблении кофеин повышает систолическое артериальное давление примерно на 5-10 мм рт. ст. 

Однако у постоянных потребителей острого эффекта практически не наблюдается. Кроме того, блокирование аденозиновых рецепторов стимулирует дыхание, увеличивая медуллярную вентиляционную реакцию на углекислый газ, усиливая центральное дыхание и улучшая сократительную способность диафрагмы. Кофеин увеличивает почечный кровоток, гломерулярную фильтрацию и экскрецию натрия, что приводит к диурезу (образования и выведения мочи из организма). Кроме того, кофеин является мощным стимулятором секреции желудочной кислоты и моторики желудочно-кишечного тракта.

Кофеин стимулирует ЦНС, повышая бдительность, а иногда вызывая беспокойство и возбуждение. Он расслабляет гладкую мускулатуру, стимулирует сокращение сердечной мышцы и повышает спортивную работоспособность. Кофеин способствует выделению желудочной кислоты и усиливает моторику желудочно-кишечного тракта. Он часто сочетается в продуктах с анальгетиками и алкалоидами спорыньи, облегчая симптомы мигрени и других видов головной боли. Наконец, кофеин действует как легкое мочегонное средство.

Кофеин быстро всасывается после перорального или парентерального введения, достигая пиковой концентрации в плазме крови в течение 30 минут - 2 часов после приема. После перорального приема начало действия наступает в течение 45 минут - 1 часа. Пища может замедлить всасывание кофеина. Пиковый уровень кофеина в плазме крови составляет 6-10 мг/л.

Кофеин обладает почти 100-процентной пероральной биодоступностью и является основным путем введения. У недоношенных новорожденных среднее время достижения пиковой концентрации после перорального приема варьируется от 30 минут до 2 часов.

Кофеин быстро распределяется в головном мозге. Средний объем распределения кофеина у младенцев (0,8-0,9 л/кг) несколько выше, чем у взрослых (0,6 л/кг). У взрослых примерно 36 % кофеина связывается с белками плазмы.

Кофеин в основном метаболизируется в печени через систему оксидаз цитохрома P450, а именно через фермент CYP1A2. В результате метаболизма образуется 1 из 3 диметилксантинов, включая параксантин, теобромин и теофиллин, каждый из которых оказывает уникальное воздействие на организм. Эти метаболиты подвергаются дальнейшему метаболизму и выводятся с мочой.

Хотя период полураспада кофеина у среднего взрослого человека составляет около 5 часов, на его метаболизм и продолжительность могут влиять многочисленные факторы.

У курильщиков период полувыведения сокращается на 50 % по сравнению с некурящими.

И наоборот, у беременных пациенток, особенно в последнем триместре, период полувыведения может увеличиваться до 15 часов.

У новорожденных также значительно удлиняется период полувыведения — до 8 часов у доношенных детей и до 100 часов у недоношенных — из-за сниженной активности ферментов цитохрома P450 и незрелых путей деметилирования.

У детей старше 9 месяцев период полувыведения аналогичен таковому у взрослых.

Кроме того, у пациентов с заболеваниями печени или принимающих ингибиторы цитохрома наблюдается удлинение периода полувыведения из-за снижения активности ферментов.

Особенности

Цирроз печени

У людей с запущенным циррозом печени метаболизм кофеина может замедляться, что приводит к таким побочным реакциям, как бессонница, нервозность и головные боли, даже при тех уровнях потребления, которые обычно хорошо переносятся людьми без заболеваний печени. Хотя кофеин может оказывать скромное защитное действие против прогрессирования хронических заболеваний печени, энергетические напитки, содержащие вредные добавки, могут способствовать повреждению печени.

Почки

Хотя воздействие кофеина связано с уменьшением частоты острого повреждения почек в острой фазе у недоношенных новорожденных, этот эффект не наблюдается у доношенных новорожденных. Однако влияние воздействия кофеина на тяжесть острого повреждения почек, продолжительность пребывания в стационаре, заболеваемость или смертность остается неясным. Оптимальная доза кофеина для защиты почек у новорожденных еще не определена.

Беременность

Кофеин легко проникает через плаценту. Американская коллегия акушеров-гинекологов (ACOG) считает 200 мг кофеина в день безопасными во время беременности, и нет данных, указывающих на повышенный риск врожденных пороков развития. 

Однако некоторые исследования показали, что высокое потребление кофеина во время беременности (более 400 мг/день) может быть связано с более низкой массой тела при рождении из-за внутриутробного ограничения роста и повышенным риском выкидыша, хотя и не преждевременных родов.

Тем не менее, данные о снижении веса при рождении и выкидыше в настоящее время неубедительны и требуют дальнейшего изучения.

Грудное вскармливание

Кофеин обнаруживается в грудном молоке. Младенцы матерей с очень высоким потреблением кофеина, что примерно эквивалентно употреблению 10 и более чашек кофе в день, могут испытывать нервозность и нарушать режим сна. 

В частности, матерям рекомендуется ограничить потребление кофеина до 300-500 мг в день, хотя европейские рекомендации рекомендуют безопасный уровень в 200 мг. Более низкий уровень потребления рекомендуется для матерей недоношенных детей из-за замедленного метаболизма кофеина у таких младенцев. 

Кроме того, употребление более 450 мл кофе в день может снизить уровень железа в грудном молоке, что может привести к легкой железодефицитной анемии у некоторых младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Пожилые люди

По данным когортного исследования, потребление кофе и кофеина заметно коррелирует со снижением риска развития деменции в зависимости от дозы, особенно среди мужчин.

Передозировка кофеина

Острая смертельная передозировка кофеина для человека составляет около 10-14 граммов (эквивалентно 150-200 мг/кг веса тела).

В случае передозировки кофеина могут возникнуть судороги, поскольку кофеин является стимулятором центральной нервной системы. Его следует с особой осторожностью применять людям с эпилепсией или другими судорожными расстройствами. 

Симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, диарею и желудочно-кишечные расстройства.

В зависимости от количества потребленного кофеина могут возникнуть возбуждение, тревога, беспокойство, бессонница, тахикардия, тремор, тахикардия, психомоторное возбуждение и, в некоторых случаях, смерть. Вероятность передозировки выше у людей, которые не потребляют кофеин регулярно, но употребляют энергетические напитки.

Интоксикация кофеином включена в Международную классификацию болезней Всемирной организации здравоохранения (МКБ-10).

Лечение передозировки

Лечение легких отравлений кофеином включает в себя в основном поддерживающую терапию. 

В случае тяжелой передозировки пациентам может потребоваться интубация для защиты дыхательных путей при рвоте или измененном психическом состоянии.  

Для предотвращения или лечения судорог могут быть назначены бензодиазепиновые препараты. 

Для борьбы с гипотонией, связанной с передозировкой кофеина, могут потребоваться внутривенные вливания жидкости и вазопрессоры. 

Кроме того, для лечения аритмии, которая может возникнуть, можно использовать магний и бета-блокирующие препараты. Ультракороткодействующий β1-селективный блокатор эсмолол был успешно использован в нескольких случаях по этому показанию.

В случае летальных аритмий пациентам потребуется дефибрилляция и реанимация в соответствии с протоколами расширенной сердечной поддержки.

Кроме того, активированный уголь, интралипидная инфузия и гемодиализ могут помочь предотвратить всасывание, дальнейший метаболизм и последующие последствия передозировки кофеином.

Побочные эффекты

Как и в случае со многими другими наркотиками или лекарствами, употребление кофеина связано с широким спектром побочных эффектов. Эти эффекты варьируются от легких до тяжелых, а в некоторых случаях могут привести к летальному исходу, в зависимости от потребляемой дозы и чувствительности человека к препарату. Ниже приведены наиболее часто регистрируемые побочные эффекты. Смертность обычно связана с сердечной аритмией, гипотонией, инфарктом миокарда, электролитными нарушениями и аспирацией.

К легким побочным эффектам кофеина относятся беспокойство, неугомонность, суетливость, бессонница, гиперемия лица, учащенное мочеиспускание, раздражительность, мышечные подергивания или тремор, возбуждение, тахикардия или нерегулярное сердцебиение, а также раздражение желудочно-кишечного тракта.

Тяжелые побочные эффекты могут включать дезориентацию, галлюцинации, психоз, судороги, аритмию, ишемию и рабдомиолиз. Кроме того, кофеин может вызывать синдром отмены при резком прекращении употребления. Эти симптомы обычно начинаются через 12-24 часа после последнего приема, достигают пика через 1-2 дня и могут продолжаться до 1 недели. Однако синдрома отмены можно избежать, если постепенно снижать дозу кофеина, а не резко прекращать его прием.

В случае появления симптомов их можно быстро купировать повторным введением кофеина. Наконец, при использовании кофеина для лечения апноэ недоношенных детей обычно наблюдаются признаки повышенного риска некротизирующего энтероколита у новорожденных. Согласно рекомендациям Американского колледжа кардиологии (ACC), Американской ассоциации сердца (AHA), Американского колледжа клинической фармации (ACCP) и Общества сердечного ритма (HRS) от 2023 года, рекомендации пациентам с фибрилляцией предсердий воздерживаться от кофеина для профилактики приступов фибрилляции предсердий не имеют подкрепляющих доказательств. Однако отказ от кофеина может облегчить симптомы у пациентов, которые считают, что кофеин усугубляет симптомы фибрилляции предсердий. Современные исследования не исключают возможности индивидуальной идиосинкразической реакции между кофеином и фибрилляцией предсердий.

Кроме того, кофеин может имитировать такие симптомы, как учащенное сердцебиение, или усиливать осознание нарушений сердечного ритма.

Систематическое исследование подтверждает рекомендации по гигиене сна избегать значительного употребления кофеина по крайней мере за 6 часов до сна из-за его значительного разрушительного воздействия на сон.

Противопоказания

Несмотря на отсутствие абсолютных противопоказаний к применению кофеина, при некоторых заболеваниях следует соблюдать осторожность, в том числе: 

• Документально подтвержденная гиперчувствительность
• Сильное беспокойство 
• Сердечно-сосудистые заболевания или симптоматические сердечные аритмии 
• Язвенная болезнь или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 
• Печеночная недостаточность 
• Почечная недостаточность 
• Судороги (поскольку кофеин может снизить судорожный порог) 
• Беременность

Дозировка

Средняя доза кофеина для взрослых составляет 2,4 мг/кг/сутки

Однако безопасными считаются суточные дозы до 400 мг. Доза в 100 мг кофеина обычно повышает уровень в крови на 5-6 мг/л. 

Тяжелая интоксикация, характеризующаяся изменением сознания, рвотой и гипотонией, отмечалась при уровне 80 мг/л. 

Средний уровень кофеина в крови пациентов, страдающих от токсического действия кофеина, составляет 180 мг/л (±97 мг/л). 

Для лечения апноэ недоношенных кофеин назначается с терапевтическим индексом от 5 до 25 мг/л.

Потребление кофеина в целом считается безопасным. Добавка кофеина в большинство веществ не требует разрешения Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), пока его потребление остается в пределах безопасного уровня, установленного законодательством. Обычная доза кофеина составляет от 70 до 100 мг на один напиток. Хотя не существует рекомендуемой суточной нормы кофеина, безопасными считаются дозы до 400 мг в день.

Токсическая доза кофеина, при которой могут возникнуть такие значительные побочные эффекты, как тахикардия, аритмия, изменение сознания и судороги, составляет около 1,2 г. Опасная для жизни доза кофеина оценивается в диапазоне от 10 до 14 г.

Употребление кофеина в умеренных количествах обычно считается безопасным. Однако широкое распространение высококалорийных напитков, содержащих чрезмерное количество кофеина, обострило проблему кофеиновой токсичности.

Эти концентрированные напитки с кофеином представляют значительный риск сами по себе, но опасность возрастает, когда они сочетаются с другими запрещенными веществами, такими как табак и алкоголь. В последние годы сообщалось о многочисленных случаях летального исхода после употребления таких сочетаний.

Для устранения токсичности кофеина или его побочных эффектов необходимо сотрудничество межпрофессиональной медицинской команды для достижения оптимальных результатов.