Клинический кейс

Время чтения: 10 минут.

Давайте представим, что вы на неопределенное время стали врачом-онкологом, специализирующимся на лекарственном противоопухолевом лечении, и проследим судьбу конкретной пациентки, которая попала к вам после проведенной операции, – а также факторы, которые влияют на принятие решений даже при весьма рутинных и обычных случаях. 

60-летняя женщина прошла лечение по поводу немелкоклеточного рака средней доли правого легкого cT3N1M0 (IIIA-стадии) в объеме лобэктомии и ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекции. По данным морфологического исследования материала, полученного как в ходе биопсии опухоли средней доли, так и в ходе операции, верифицирована аденокарцинома. 

Анамнез жизни пациентки был не без особенностей. Она не курила, не страдала значимой сопутствующей патологией, за исключением двух заболеваний:

– гипертонической болезни 2 стадии;

– длительно существующего сахарного диабета 2 типа с осложнениями в виде периферической диабетической нейропатии.

После операции пациентке была предложена адъювантная (послеоперационная) химиотерапия платиновыми дуплетами – речь о комбинации двух противоопухолевых препаратов, среди которых один относится к группе препаратов платины.

Предлагая пациентке проведение химиотерапии после операции, вы исходите из данных мета-анализа, в котором продемонстрировано статистически значимое снижение риска смерти от рака легкого в течении пяти лет после операции при II-III стадии рака легкого. Пусть и не очень большое – мы “выигрываем” всего 5% – но очень даже значимое, если пытаться “примерять” эти цифры к большому числу пациентов.

Однако, пациентка услышала вас, но приняла волевое решение отказаться от проведения химиотерапии, т. к. была также осведомлена обо всех возможных нежелательных явлениях химиотерапии и крайне опасалась усугубления нейропатии на фоне введения препаратов платины – одного из возможных и характерных атрибутов указанного метода лечения.

Отказавшись от адъювантной химиотерапии, пациентка, впрочем, регулярно и дисциплинированно наблюдалась после операции, в срок проходила весь необходимый объем обследований. 

Однако, уже спустя 9 месяцев было констатировано прогрессирование в виде метастатического поражения печени и плевры. Последнее, к сожалению, осложнилось развитием гидроторакса, вызвавшего у пациентки одышку, что, по ее словам, мешает ей заниматься рутинной работой и очень “бьет по качеству жизни”.

Перед вами встает вопрос о дальнейшем выборе тактики лечения. Очевидно, что речь пойдет о лекарственной противоопухолевой терапии. Что у нас есть для того, чтобы принять наилучшее решение, и от чего вообще стоит отталкиваться?

Анамнез жизни (такой фактор, как отсутствие курения в анамнезе) и морфология опухоли (аденокарцинома) послужили поводом для дополнительного молекулярно-генетического исследования и поиска драйверных мутаций – а именно поломок в конкретных генах, которые являются ведущими в канцерогенезе отдельных новообразований.  

Речь о мутациях, кодирующих белки, помогающие клетке “выжить” и помогающих ей размножаться. Часто речь идет о мутациях в генах, кодирующих белки - участники митоген-активных сигнальных каскадов. Подобная мутация приводит к постоянной активации в клетке указанных каскадов и – в силу этого – к постоянной, нерегулируемой и ничем не контролируемой пролиферации.

Драйверные мутации можно выделить далеко не при каждом виде злокачественных опухолей, но аденокарцинома легкого – это то заболевание, которое весьма часто возникает в результате возникновения в клетках такой вот драйверной мутации:

Помимо огромнейшего биологического значения, драйверные мутации несут в себе очень важную прогностическую и предиктивную информацию и потому их определение при аденокарциноме носят обязательный характер и присутствует во всех гайдлайнах по ведению пациентов с метастатическим раком легкого.

По этой причине, вы настояли, чтобы пациентка отдала опухолевые блоки (по счастливой случайности, оказавшиеся у нее на руках) для проведения молекулярно-генетического исследования опухолевого материала и поиск наиболее частых либо наиболее таргетируемых поломок.

И действительно, в опухоли, в результате тестирования, была найдена поломка гена EGFR в виде делеции 19 экзона. К слову, это один из наиболее частых вариантов поломок этого гена, в результате которой EGFR непрерывно активирует ниже лежащие сигнальные каскады и побуждает клетки к постоянному делению.

А вместе с этим, и к реализации других атрибутов опухолевой клетки – так называемым “ключевым признакам опухолевой клетки”, таким как избегание апоптоза, инвазия и метастазирование и способность сопротивляться атакам со стороны иммунной системы.

Какое это имеет значение при выборе терапии первой линии? Долгое время мы могли предложить всем пациентам с IV стадией аденокарциномы легкого только химиотерапию, которая дает весьма скромные результаты выживаемости - половина пациентов, к сожалению, не доживает до года от момента начала лечения, если единственным нашим оружием в борьбе с этим заболеванием оказывается только химиотерапия.

Однако, пациенты, в опухоли которой обнаружена EGFR-мутация, являются отличными кандидатами для проведения таргетной анти-EGFR-терапии. Это терапия, которая направлена на “выключение” белка, помогающего выживать опухолевым клеткам и видоизмененного в результате конкретной мутации – в нашем случае это видоизмененная рецепторная тирозинкиназа EGFR, видоизмененная в результате выпадения 19 экзона в соответствующем гене.

Первым шагом в внедрение анти-EGFR-таргетной терапии в стандарты лечения рака легкого, стало исследование, где напрямую сравнивали один из первых EGFR-ингибиторов – гефитиниб – с стандартной платино-содержащей химиотерапией. В упомянутом исследовании пациенты с EGFR-мутацией, получавшие гефитиниб, жили без прогрессирования заболевания почти в два раза дольше, чем пациенты, получавшие химиотерапию:

Однако, достаточно быстро стало понятно, что опухолевая клетка легко адаптируется к EGFR-ингибиторам. Достаточно часто это происходит за счет приобретенной мутации Т790М в гене EGFR, в результате которой гефитиниб (а также ряд других “старых” EGFR-ингибиторов) уже не могут эффективно связываться со своей мишенью – видоизмененным белком EGFR.

Решением в этой ситуации стало создание и внедрение EGFR-ингибитора 3 поколения – осимертиниба, который способен связываться с EGFR даже тогда, когда его структура была видоизменена в результате мутации гена EGFR Т790М.

Потом, в ходе исследования FLAURA, стало понятно, что дать осимертиниб в первой линии – прям сразу, как мы поставили диагноз EGFR-мутированная метастатическая аденокарцинома легкого – это куда более эффективная стратегия, чем начинать лечение с более “старых” EGFR-ингибиторов:

Это выигрышно как с точки зрения наблюдаемых во FLAURA различий в медианах выживаемости без прогрессирования (18,9  против 10,2 месяца в пользу осимертиниба) так и в отношении медиан общей выживаемости (длительности жизни пациентов, получающих лечение).

Руководствуясь именно этими данными, вы принимаете решение о том, чтобы назначить Вашей пациентке именно осимертиниб. 

И это оказывается весьма удачным решением, так как уже спустя полтора месяца от начала приема осимертиниба пациентка стала отмечать улучшение самочувствия, уменьшение выраженности одышки. А еще спустя полтора месяца, при КТ-контроле вы констатируете достижение частичного регресса (суммарное уменьшение размера измеряемых опухолевых очагов более, чем на 30%).

Пациентка продолжала лечение осимертинибом еще около полутора лет. Однако, спустя указанное время, при очередном КТ-контроле, вы констатируете появление метастатических очагов в обоих легких, а также новых очагов в печени.

Дело дрянь – в отличии от более старых EGFR-ингибиторов, резистетность к осимертинибу может быть обусловлена целым множеством самых разных механизмов.

Принимая во внимание эти данные, а также понимая ограниченные возможности химиотерапии (а это, кажется, единственное, что остается для этой пациентки, так как иммунотерапия при EGFR-мутированном раке легкого – неэффективная история). Вы, после обсуждения с пациенткой и совещания с коллегами-хирургами, принимаете решение о биопсии нового метастатического очага в печени – с целью последующего проведения молекулярно-генетического исследования и поиска новых зацепок для таргетной терапии.

Однако, ситуация поворачивается весьма интересным образом: при морфологическом исследовании ваши коллеги-патоморфологи сообщают вам, что опухолевый материал, полученный при биопсии, имеет признаки…мелкоклеточного рака легкого.

По-видимому, вы столкнулись с весьма необычным явлением: мелкоклеточной трансформацией как причиной резистентности опухоли к терапии осимертинибом.

А насколько это случается часто, что делать, если столкнулись со столь обескураживающим явлением, и как вообще принимаются терапевтические решения при раке легкого и многих других опухолевых заболеваниях, вы узнаете, присоединившись к курсу "Клиническая онкология 2.0", который вот-вот стартанет в ближайшее время. Увидимся!