Кардиотоксичность осимертиниба

Что это такое?

К кардиотоксичности препаратов относят много различных сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевого лечения. Их объединяет нарушение функции сердца. Серьезными осложнениями считаются:

аритмии;
некроз миокарда с развитием дилатационной кардиомиопатии;
вазоспазм или окклюзия сосудов, вызывающие стенокардию или инфаркт миокарда;
поражение перикарда.

Но на этот раз мы хотим обсудить кардиотоксичность при лечении рака легкого. По-видимому, риск развития кардиотоксичности у больных раком легкого недооценен из-за относительно небольшой продолжительности жизни пациентов при распространенном раке легкого. Однако общая 5-летняя выживаемость при метастатическом раке легкого по разным данным уже достигла примерно 20%. Данные получены до начала применения осимертиниба.

Что там по осимертинибу?

Осимертиниб — это ингибитор тирозинкиназы EGFR 3-его поколения, активный в отношении немелкоклеточного рака легкого с мутацией T790M. Относительно малотоксичный таблетированный препарат узконаправленного действия продлевает жизнь пациентов настолько, что стали появляться сообщения о его кардиотоксичности.

Сердечная недостаточность — это клинический синдром, который развивается вследствие структурных или функциональных изменений в сердце, нарушающих способность желудочка наполняться кровью или выбрасывать кровь в системный кровоток. Для классификации сердечной недостаточности, обусловленной нарушением функции левого желудочка, используют значение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Выделяют три типа сердечной недостаточности:

со сниженной (<40%, систолическая сердечная недостаточность),
с промежуточной (40-49%)
с сохранной ФВЛЖ (≥50, диастолическая сердечная недостаточность).

Развитие последнего типа сердечной недостаточности объясняют хроническим воспалением миокарда, поэтому при обсуждении кардиотоксичности осимертиниба речь идет о систолической сердечной недостаточности.

Удлинение интервала QT из-за любых причин опасно, поскольку это предиктор развития фатальных нарушений ритма. У пациентов с синдромом удлинения интервала QT на стандартной ЭКГ можно увидеть сочетание удлиненного интервала QT и угрожающих жизни желудочковых тахикардий типа «пируэт» (torsade de pointes). Клинически это проявляется эпизодами потери сознания. Пароксизм желудочковой тахикардии нередко заканчивается фибрилляцией желудочков — непосредственной причиной внезапной смерти.

Кроме того, осимертиниб может вызывать фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда и экссудативный перикардит.

Как часто встречается?

Если вы почувствовали напряжение, пока читали предыдущий раздел, вот здесь можно выдохнуть. Но не расслабляться)

Ретроспективный анализ сердечной безопасности осимертиниба по данным системы отчетов о нежелательных явлениях FDA (FAERS) показал, что частота сердечных нежелательных явлений среди всех осложнений при приеме осимертиниба составила около 6%. При этом чаще всего наблюдали развитие сердечной недостаточности (2,3% всех явлений) и удлинение интервала QT (1,3%). Авторы исследования обнаружили, что снижение ФВЛЖ на ≥10% до значения <50% было у 3,0% пациентов в исследовании FLAURA, у 5,0% в исследовании AURA3 и у 3,9% из объединенной выборки. Подробнее об этих исследованиях можно прочитать в нашем лонгриде.

Чем вызвано?

Механизм развития кардиотоксичности сложный и требует комплексного изучения на биологических моделях. Тем не менее ингибиторы тирозинкиназ были замечены в «drug promiscuity». Речь, конечно, не о беспорядочных половых связях, а о возможности ингибировать другие киназы.

Осимертиниб, по-видимому, может блокировать рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа, т.е. HER2. HER2 участвует в поддержании функции сердца и служит посредником в сигнальных путях клеточной выживаемости, регулирующих адаптивный ответ на кардиальный стресс.

Как мониторить?

Тем более, у больных раком легкого застойная сердечная недостаточность — частое сопутствующее заболевание. Для оценки ФВЛЖ и других параметров функции сердца можно применять:

эхокардиографию
многопроекционное радиоизотопное исследование сердца (MUGA)
магнитно-резонансную томографию сердца.

При этом объективная оценка ФВЛЖ осложнена невозможностью отличить кардиотоксичность, связанную с лечением, от других физиологических изменений, а результаты ультразвукового исследования могут зависеть от различных факторов, ошибок самого исследователя и ошибок, связанных с выполнением теста разными исследователями.

Тем не менее, перед началом приема осимертиниба всем пациентам рекомендуется выполнить оценку ФВЛЖ с последующим контролем каждые 3 месяца во время лечения.

При предрасположенности к удлинению интервала QT, или наличии эпизодов удлинения в анамнезе, или при приеме препаратов, удлиняющих интервал QT, показано регулярное выполнение ЭКГ и контроль электролитов во время лечения осимертинибом.

Эти рекомендации не отличаются от стандартных рекомендаций онкологических сообществ разных стран при риске развития кардиотоксичности, связанной с химиотерапией.

Существуют и другие показатели развития сердечной недостаточности, но в отношении осимертиниба рекомендации по этим показателям отсутствуют. Подробнее об этих показателях и о других классах противоопухолевых препаратов, разбивающих сердца, можно прочесть тут, тут , тут и даже тут.

Как лечить?

В большинстве случаев нежелательные реакции со стороны сердца были бессимптомными и проходили без лечения или прекращения приема осимертиниба.

При развитии симптомной сердечной недостаточности или осложнений, связанных с нарушением ритма, лечение не отличается от состояний, возникающих без приема осимертиниба.

Для отмены осимертиниба нужно доказать, что кардиотоксичность связана именно с ним, а не с течением сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. По данным литературы, при редкой тяжелой кардиотоксичности препарат отменяли, вопрос о возможности возобновления приема осимертиниба остается открытым.

Коротко о главном:

Основные проявления кардиотоксичности осимертиниба — сердечная недостаточность (2,3% всех явлений) и удлинение интервала QT (1,3%).
Снижение ФВЛЖ на ≥10% до значения <50% наблюдают у 3-5% пациентов.
Группа риска развития кардиотоксичности при приеме осимертиниба — пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Профилактика кардиотоксичности осимертиниба основана на выявлении пациентов группы риска и проводится с помощью оценки ФВЛЖ до лечения и каждые 3 месяца.
При наличии риска удлинения интервала QT показано регулярное выполнение ЭКГ и контроль электролитов во время лечения осимертинибом.
В большинстве случаев нежелательные реакции со стороны сердца бессимптомные и не требуют специального лечения или прекращения приема осимертиниба.

Автор: Антонина Урлова

Верстка: Адэля Алиева