Канцер – ассоциированные тромбозы и новые данные о сравнительной эффективности и безопасности антикоагулянтов 

Бэкграунд. Широко известно, что «бонусом» ко многим злокачественным новообразованиям может прилагаться риск тромбозов, что заметил еще Арман Труссо в 1865 году. Причин этому - вагон и маленькая тележка, сводящихся к экспрессии опухолевыми клетками ряда прокоагулянтных факторов, так или иначе способствующих гемокоагуляции даже тогда, когда это и не нужно вовсе. Об отдельных механизмах мы говорили ранее (например, HNF1b – опосредованная оверэкспрессия факторов гемокоагуляции при светлоклеточном раке яичника), о каких - то поговорим в другой раз.

Одни варианты ЗНО вызывают тромбозы несколько чаще других,

что красноречиво отражается на частоте госпитализаций по поводу канцер – ассоциированного тромбоза по данным Amer M. Zeidan, Patrick M. Forde and Michael B. Streiff

Но общим для них является следующее: несмотря на существования множества вариантов антикоагулянтной терапии, лечение канцер – ассоциированных тромбозов – задача не из простых.

И долгое время инъекционные формы антикоагулянтов (далтепарин) были стандартным и безоговорочным вариантом антикоагулянтной терапии (CLOT trial. 2003). А почему?

- применение далтепарина в дозе 200 МЕ на 1 кг массы тела в течение 1 мес лечения с последующим переходом на схему 150 МЕ на 1 кг массы тела в течение последующих 5 мес в сравнении со стандартной схемой лечения антагонистами витамина К (варфарином) позволяет снизить риски рецидивов венозной тромбоэмболии на 52%

Новые оральные антикоагулянты (НОАК), при всех своих достоинствах, внедрялись в эту нишу постепенно и осторожно, в рамках non – inferiority, реже – superiority исследований:

• Hokusai VTE trial (первое исследование, в котором НОАК сравнивались с низкомолекулярными гепаринами) – эдоксабан был не хуже далтепарина в предотвращении рецидива канцер – ассоциированного тромбоза.

- Рецидивирующая венозная тромбоэмболия или массивное кровотечение в группах эндоксабана и далтепарина 12,8% против 13,5% (HR 0,97; 95% ДИ 0,70–1,36; P = 0,006 для non - inferiority, 0,87 для superiority)

- Рецидивирующая венозная тромбоэмболия: 7,9% против 11,3% (HR 0,71; 95% ДИ 0,48-1,06; P=0,09)

Между тем, оставались вопросы к риску осложнений терапии:

- Большое кровотечение (потеря 20 г/л и более гемоглобина за 24 часа): 6,9% против 4,0% (ОР 1,77; 95% ДИ 1,03-3,04; р=0,04) – выше в группе эдоксабана

- Клинически значимое небольшое кровотечение: - 14,6% против 11,1% (ОР 1,38; 95% ДИ 0,98-1,94)

- Пациенты со злокачественными новообразованиями ЖКТ чаще имели повышенный риск кровотечения во время терапии эдоксабаном, чем далтепарином (р = 0,02). Это стало одним из доводов, из – за которого часто отказываются от применения НОАК у пациентов с ЗНО желудочно – кишечного тракта

• CARAVAGGIO – апиксабан не хуже далтепарина в контексте лечения канцер – ассоциированного тромбоза:

Что говорит караваджио? 

- Рецидив отмечен у 32 (5,6%) из 576 пациентов в группе апиксабана и у 46 (7,9%) из 579 больных в группе далтепарина (HR 0,63%,95% ДИ 0,37–1,07; p <0,001 для гипотезы «non - inferiority»).

- Геморрагические осложнения настигли 22 (3,8%) пациентов в группе апиксабана и у 23 (4,0%) пациентов в группе дальтепарина(0,82; 95% ДИ 0,40–1,69; p=0,60), два из них фатальные. 

- роста желудочно-кишечных кровотечений в группе апиксабана не было: они насчитывали 11 (1,9%) человек против 13 (2,2%) 

- в дополнение, еще одно исследование - ADAM VTE – дополнительный довод в пользу того, что апиксабан – не менее безопасный, чем далтепарин, вариант антикоагулянтной терапии канцер – ассоциированных тромбозов, в отношении геморрагических осложнений - в группе использования апиксабана не отмечено ни одного случая большого кровотечения против 2 (1,4%) случаев в контрольной группе (p=0,138)

• Select – D trial – в игру также влетел ривароксабан, который продемонстрировал большую, чем далтепарин, эффективность в предотвращении рецидива канцер – ассоциированного тромбоза. Хотя и не без статистических нюансов (в частности, маржинальность доверительного интервала), 

- Но вот только с профилем безопасности беда – клинически значимые, но не подходящие под критерии major bleeding (большие кровотечения), ривароксабан вызывал чаще.

• Большим кровотечением называют соответствие одному или более критериев - снижение гемоглобина на 20 г/л и более за 24 часа; необходимость трансфузии двух и более мешком эритроцитарной массы; кровотечение в критических зонах - интракраниальное, интраспинальное, внутриглазное, в перикард или забрюшинное; ну или фатальное кровотечение, закончившееся ECOG 5 
• Клинически значимым небольшим кровотечением - острое кровотечение, не попадающееся под критерии большого кровотечения, но требующие медицинского вмешательства. В исследованиях оно приводило к прерыванию или приостановлению лечения, вызывало снижение качество жизни.

И чаще клинически значимые небольшие кровотечения возникали в органах ЖКТ и мочеполовой системе:

- помимо всего прочего, благодаря данным Ingason AB et al. у пациентов, получавших ривароксабан, по сравнению с получавшими апиксабан, риск развития желудочно – кишечного ковотечения (3,2% против 2,5% ежегодно; абсолютная разница 0.7%) и крупных желудочно – кишечных кровотечений (1,9% против 1,4% ежегодно; абсолютная разница 0.5%) был повышенным. Об этом рассказал Никита Кутаков, мой боевой товарищ - резидент ВШО, вот тут

Резюме

Все эти данные склоняли онкологический мир к тому, что апиксабан является наиболее безопасным вариантом антикоагулянтной терапии в контексте канцер – ассоциированного тромбоза среди всех НОАК – он реже, чем ривароксабан и эдоксабан, вызывает ЖКК, не повышает риск кровотечений по сравнению с далтепарином и при этом не хуже него по эффективности. 

Но несмотря на это, низкомолекулярные гепарины по- прежнему prephered – до 2022 года они все еще считаются наиболее предпочтительным вариантом антикоагулянтной терапии, хотя бы потому, что превосходство НОАК-ов убедительно не продемонстрировано (не считая SELECT – D, но преимущество в предотвращении тромбозов не оправдывает более высокий риск кровотечения, в том числе со стороны ЖКТ).

Нельзя также не признать, что необходимость неопределенно длительного лечения при канцер - ассоциированных тромбозах плюс необходимость ежедневого подкожного (читай уколы в живот) введения гепаринов неизбежно ведут к низкому комплаенсу среди пациентов. 

По себе точно могу сказать, что на второй месяц мне бы точно надоело вводить себе гепарин в живот – это и происходит с половиной всех пациентов с тромбозами к третьему месяцу (медиана комплаенса при лечении инъекционными гепаринами). Хотя бы это уже заставляет подумать в сторону пероральных антикоагулянтов.

Между тем, до окончательного внедрения НОАК, хотя бы апиксабана, в статус «золотого стандарта» в лечении канцер – ассоциированного тромбоза, до последнего времени не хватало убедительных данных о превосходстве НОАК-ов перед низкомолекулярными гепаринами. И такие данные появились.

Речь об интерактивном живом систематическом обзоре и мета – анализе, титульник и схему которого вы видите выше. Данный обзор собрал в себя результаты рандомизированных клинических исследованиях, в которых оценивалась эффективность и безопасность НОАК-ов – ривароксабана, апиксабана и эдоксабана в сравнении с низкомолекулярными гепаринами (далтепарином) при канцер – ассоциированном тромбозе – не только те, что мы обсудили выше, но еще и ряд других (CANVAS, CASTA- DIVA и т.д.)

Оцениваемые точки в отношении эффективности – рецидив венозного тромбоза на фоне лечения, в отношении безопасности – крупное кровотечение и клинически значимое некрупное кровотечение (clinically relevant nonmajor bleeding (CRNMB).

Не вдаваясь в нюансы того, как это все подсчитывалось, расскажу основные результаты.

1. Венозная тромбоэмболия на фоне лечения (НОАК vs далтепарин). Видим преимущество в пользу НОАК в виде отношения шансов наступления тромбозов (odds ratio a.k.a. OR) = 0,63. Тут НОАК победили.

Примечательно, что преимущество в наибольшей степени вырисовывалось в контексте солидных опухолей, в то время как в популяции онкогематолоигческих пациентов преимущество НОАК уже не было таким безоговорочным. 

2. Большие кровотечения на фоне лечения (НОАК vs далтепарин). Видим, что разницы нет – различия статистически незначимы: OR = 1.23, но границы доверительного интервала прыгают через единицу (0.84 – 1.79), а значит, что они не такие уж и доверительные

3. Клинически значимое некрупное кровотечение на фоне лечения (НОАК vs далтепарин). Видим, что разница есть – различия статистически значимы: OR = 1.64, в рамках 6 месяцев от начала лечения, OR близится к 1,73.

Это значит, что НОАК более опасные в плане возможных клинически значимых, но небольших кровотечений, тут они проиграли. 

К слову говоря, в наибольшей степени этот риск кровотечений относится к органам мочеполовой системы. В то время как риск ЖКК статистически не различался между НОАК и далтепарином.

Обнаружились ли какие – либо различия между НОАК в отношении частоты наступления неблагоприятных событий?  Да!

• Апиксабан и ривароксабан (но не эдоксабан) демонстрируют наибольшую эффективность в предотвращении тромбозов по сравнению с далтепарином

Но поскольку я не занимаюсь рекламой апиксабана (эликвис) и ривароксабана (ксарелто), я уточню – прямого сравнения в рамках клинического исследования между разными НОАК не было – это никому не нужно и трудно осуществимо. Сейчас идет речь о межтрайловых сравнениях с применением статистических инструментов (мета – анализ), позволяющих сделать это сравнение менее ущербным. Об этом стоит помнить, хотя и различия между НОАК, при таком подходе, вырисовываются вполне красивые. 

• Эдоксабан демонстрирует больший риск больших кровотечений по сравнению с далтепарином, чего не отмечено для апиксабана и ривароксабана, и, по видимому, представляет среди НОАК наибольшую опасность в контексте данного осложнения:

• но в тот же момент, риск небольших кровотечений оказывается больше для апиксабана и ривароксабана. Как это объяснить – черт его знает. Но если сравнивать эдоксабан/апиксабан и ривароксабан, то тут ривароксабан выступает большей угрозой, в то время как риск небольших кровотечений между апиксабаном и эдоксабаном оказывается одинаковым и сопоставимым.

Как выбрать антикоагулянт – то в итоге и не запутаться? 

Если запутались, то попробуем распутаться. 

Эдоксабан менее эффективен, чем ривароксабан и апиксабан в предотвращении новых канцер – ассоциированных венозных тромбозов, а также характеризуется большим риском больших кровотечений, чем ривароксабан и апиксабан. Это заставляет склониться в сторону двух последних препаратов. 

Риск небольших кровотечений для НОАК в целом оказывается выше, чем для далтепарина. 

Но если говорить о таком риске для апиксабана и ривароксабана, то для первого (апиксабана) риск небольших кровотечений оказывается меньше, чем у ривароксабана (OR 3.12 – Ривароксабан, OR – 1.52 в сочетании с близкими к пересечению единицы доверительными интервалами для апиксабана). Риск небольших кровотечений при приеме апиксабана вырисовывается статистически сопоставимым с риском небольших кровотечений при приеме эдоксабана (OR 0,90 (CI – 0.52 – 1.53).

Все это склоняло исследователей к следующему выводу:

Иными словами, НОАК оказываются наиболее эффективной стратегией антикоагулянтной терапии при канцер – ассоциированном тромбозе, а среди НОАК апиксабан демонстрирует наиболее благоприятный профиль безопасности в отношении риска кровотечений. 

Значит ли это, что всем нужно теперь давать апиксабан и ничего кроме? 

Это уже решать вам. Для себя я решил склоняться в сторону апиксабана при встрече с такими пациентами, в том числе опираясь на пересказанный в лонгриде мета – анализ. Но при этом нужно помнить ряд важных вещей:

- мы по - прежнему не знаем, как быть с пациентами, у которых стоит искусственный клапан в сердце – НОАК там не изучались, и такие пациенты сидят на варфарине. А это отдельная головная боль (регулярный контроль МНО и титрование дозы, отсроченный антикоагулянтный эффект), но назначать им НОАК, а не варфарин мы не можем

- данные о сравнительной эффективности и безопасности будут дополняться по мере получения новых данных и все может поменяться (хотя насколько сильно это что - то поменяет)

- данный мета – анализ не учитывал фактор других вмешательств – катетеризация полых вен, проведение химиотерапии, оперативного вмешательства как по поводу рака, так и по поводу тромбоза (тробмэкстракция) и проведения тромболизиса и как их применение сказалось бы на результатах антикоагулянтной терапии и выживаемости пациентов. Иными словами, данный мета – анализ оказывается немного оторванным от реальной практики.

- что делать с педиатрической когортой?

- по - прежнему есть мало данных о безопасности антикоагулянтов при тромбоцитопении и хроническом повреждении почек (со сниженным СКФ)

- ну и не будем забывать, что помимо рака у пациентов могут быть и сопутствующие заболевания со стороны сердечно – сосудистой системы. А там могут быть немного другие правила игры в антикоагулянты, поэтому тут надо подружиться с кардиологом, чтобы не натворить какой – нибудь херни

Успехов