Как COVID-19 вызывает потерю запаха.
Потеря обоняния, или аносмия, является одним из самых ранних и наиболее часто встречающихся симптомов COVID-19. Новое исследование идентифицирует типы обонятельных клеток, наиболее уязвимых к инфекции новым коронавирусом. Удивительно, но сенсорные нейроны, участвующие в обонянии, не относятся к числу уязвимых типов клеток.
В настоящее время международная группа исследователей во главе с нейробиологами из Гарвардской медицинской школы определила типы обонятельных клеток, наиболее уязвимых для инфекции, вызванной SARS-CoV-2, вирусом, вызывающим COVID-19.
Удивительно, но сенсорные нейроны, которые обнаруживают и передают обоняние мозгу, не относятся к числу уязвимых типов клеток.
Исследовательская группа обнаружила, что обонятельные сенсорные нейроны не экспрессируют ген, кодирующий белок рецептора ACE2, который SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетки человека. Вместо этого, ACE2 экспрессируется в клетках, которые обеспечивают метаболическую и структурную поддержку обонятельных сенсорных нейронов, а также определенных популяций стволовых клеток и клеток кровеносных сосудов.
Полученные данные свидетельствуют о том, что инфекция не-нейрональных типов клеток может быть причиной аносмии у пациентов с COVID-19 и помогает информировать усилия, чтобы лучше понять прогрессирование заболевания.
«Наши результаты показывают, что новый коронавирус изменяет обоняние у пациентов не путем непосредственного заражения нейронов, а путем воздействия на функцию поддерживающих клеток», - сказал старший автор исследования Сандип Роберт Датта, доцент кафедры нейробиологии в Блаватникском институте в HMS.
Это подразумевает, что в большинстве случаев инфекция SARS-CoV-2 вряд ли навсегда повредит обонятельные нервные цепи и приведет к постоянной аносмии, добавила Датта, состояние, которое связано с различными проблемами психического и социального здоровья, в частности депрессией и тревогой.
«Я думаю, что это хорошая новость, потому что как только инфекция проходит, обонятельные нейроны, по-видимому, не нуждаются в замене или восстановлении с нуля», - сказал он. «Но нам нужно больше данных и лучшее понимание основных механизмов, чтобы подтвердить этот вывод».
Согласно новым данным, большинство пациентов с COVID-19 испытывают определенный уровень аносмии, чаще всего временный. Анализ электронных медицинских карт показывает, что у пациентов с COVID-19 вероятность потери запаха в 27 раз выше, но у них повышенная температура, кашель или проблемы с дыханием только в 2,2-2,6 раза выше по сравнению с пациентами без COVID-19.
В некоторых исследованиях указывалось, что аносмия в COVID-19 отличается от аносмии, вызванной другими вирусными инфекциями, в том числе другими коронавирусами.
Например, пациенты с COVID-19 обычно восстанавливают свое обоняние в течение недель - гораздо быстрее, чем месяцы, которые могут потребоваться для восстановления после аносмии, вызванной подмножеством вирусных инфекций, которые, как известно, непосредственно повреждают обонятельные сенсорные нейроны. Кроме того, многие вирусы вызывают временную потерю обоняния, вызывая проблемы с верхними дыхательными путями, такие как заложенность носа. Однако некоторые пациенты с COVID-19 испытывают аносмию без заложенности носа.
Выявление уязвимости
В текущем исследовании Датта и его коллеги намеревались лучше понять, как обоняние изменяется у пациентов с COVID-19 путем определения типов клеток, наиболее уязвимых к инфекции SARS-CoV-2.
Они начали с анализа существующих наборов данных секвенирования отдельных клеток, которые в целом каталогизировали гены, экспрессируемые сотнями тысяч отдельных клеток в верхних полостях носа людей, мышей и нечеловеческих приматов.
Команда сосредоточилась на гене ACE2, широко распространенном в клетках дыхательных путей человека, который кодирует основной рецепторный белок, через который SARS-CoV-2 нацелен на проникновение в клетки человека. Они также изучили другой ген, TMPRSS2, который кодирует фермент, который считается важным для проникновения SARS-CoV-2 в клетку.
Анализ показал, что и ACE2, и TMPRSS2 экспрессируются клетками обонятельного эпителия - специализированной ткани в крыше носовой полости, ответственной за обнаружение запаха, в которой находятся обонятельные сенсорные нейроны и различные поддерживающие клетки.
Однако ни один ген не был экспрессирован обонятельными сенсорными нейронами. Напротив, эти нейроны действительно экспрессировали гены, связанные со способностью других коронавирусов проникать в клетки.
Исследователи обнаружили, что два специфических типа клеток в обонятельном эпителии экспрессировали ACE2 на уровнях, аналогичных тем, которые наблюдались в клетках нижних дыхательных путей, наиболее распространенных мишеней SARS-CoV-2, что указывает на уязвимость к инфекции.
Они включали в себя слюнные клетки, которые обволакивают сенсорные нейроны и, как полагают, обеспечивают структурную и метаболическую поддержку, и базальные клетки, которые действуют как стволовые клетки, которые восстанавливают обонятельный эпителий после повреждения. Присутствие белков, кодируемых обоими генами в этих клетках, было подтверждено иммуноокрашиванием.
В дополнительных экспериментах ученые обнаружили, что стволовые клетки обонятельного эпителия экспрессировали белок ACE2 на более высоких уровнях после искусственно вызванного повреждения по сравнению с покоящимися стволовыми клетками. Это может указывать на дополнительную уязвимость к SARS-CoV-2, но остается неясным, насколько это важно для клинического течения аносмии у пациентов с COVID-19, считают авторы.
Датта и его коллеги также проанализировали экспрессию генов в почти 50 000 отдельных клеток обонятельной луковицы мыши, структуры в переднем мозге, которая получает сигналы от обонятельных сенсорных нейронов и отвечает за первоначальную обработку запаха.
Нейроны в обонятельной луковице не экспрессируют ACE2. Ген и связанный с ним белок присутствовали только в клетках кровеносных сосудов, особенно в перицитах, которые участвуют в регуляции артериального давления, поддержании гематоэнцефалического барьера и воспалительных реакциях. Ни один тип клеток в обонятельной луковице не экспрессировал ген TMPRSS2.
Подсказка потери запаха
В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что связанная с COVID-19 аносмия может возникнуть в результате временной потери функции опорных клеток в обонятельном эпителии, что косвенно вызывает изменения обонятельных сенсорных нейронов, утверждают авторы.
«Однако мы не до конца понимаем, что это за изменения», - сказал Датта. «Сустентакулярные клетки в значительной степени игнорировались, и похоже, что мы должны обращать на них внимание, подобно тому, как мы все больше понимаем важную роль глиальных клеток в мозге».
Результаты также предлагают интригующие подсказки в связанных с COVID-19 неврологических проблемах. Наблюдения согласуются с гипотезой о том, что SARS-CoV-2 непосредственно не заражает нейроны, но вместо этого может влиять на работу мозга, воздействуя на сосудистые клетки в нервной системе, утверждают авторы. Это требует дальнейшего расследования, чтобы проверить, добавили они.
Результаты исследования в настоящее время помогают ускорить усилия по улучшению понимания потери запаха у пациентов с COVID-19, что, в свою очередь, может привести к лечению аносмии и разработке улучшенной диагностики болезни на основе запаха.
«Аносмия кажется странным явлением, но она может иметь разрушительные последствия для небольшой части людей, у которых она постоянна», - сказала Датта. «Это может иметь серьезные психологические последствия и стать серьезной проблемой общественного здравоохранения, если у нас растет население с постоянной потерей обоняния».
Команда также надеется, что эти данные помогут проложить путь к таким вопросам, как прогрессирование заболевания, например, является ли нос резервуаром для SARS-CoV-2. По словам авторов, такие усилия потребуют проведения исследований в учреждениях, которые позволяют проводить эксперименты с живым коронавирусом и анализировать данные вскрытия человека, которые все еще трудно найти. Тем не менее, дух сотрудничества научных исследований эпохи пандемии требует оптимизма.
«Мы начали эту работу, потому что в моей лаборатории было несколько наборов данных, готовых к анализу, когда разразилась пандемия, и мы опубликовали первоначальный препринт», - сказала Датта. «То, что произошло после этого, было удивительным, исследователи по всему миру предложили поделиться и объединить свои данные с нами в своего рода импровизированном глобальном консорциуме. Это было реальным совместным достижением».