История лекарств: Эновид

Демографический переход и контрацепция

К началу XX века в промышленно развитых странах заканчивалась вторая фаза демографического перехода, суть которого заключалась в снижении рождаемости при увеличении продолжительности жизни. Соответственно, большую значимость в этом приобрели контрацепция и подходы планирования семьи. Спрос на контрацептивы рос на протяжении всего этого процесса, а где есть спрос, там всегда появляется предложение.

Не будем углубляться в историю, однако стоит упомянуть, что барьерные контрацептивы известны человечеству с очень давних времен, первые упоминания о них встречаются в древнегреческих и древнеегипетских текстах. Презервативы вошли в обиход примерно к XVIII веку, однако изготавливались вручную и стоили дорого. Барьерная контрацепция перестала быть экзотикой только в начале XX века, по крайней мере для жителей крупных городов в промышленно развитых странах, и надолго стала стандартом.

Интересный факт: В СССР презервативы появились в начале 1930-х годов. Вопреки расхожему мнению, официально они никогда не назывались «резиновым изделием №2». Согласно одной из самых распространенных версий, такое название пошло от ценников в аптеках, на которых фармацевты обозначали товар таким эвфемизмом. А номер 2 означает не приоритет в промышленности страны, а размер изделия.

К тому времени знания ученых о биологии человека продвигались вперед семимильными шагами. Еще в конце XIX века были открыты гормоны, а в начале XX века ученые активно исследовали эти вещества. В ходе экспериментов выяснилось, что экстракты некоторых гормонов способны влиять на фертильность.

Одновременно с этим в западных странах происходил культурный слом, связанный с деторождением и планированием семьи. Одной из первых женщин, открыто боровшихся за репродуктивные права, стала Маргарет Сэнгер , которая в том числе активно выступала за поиски новых средств контрацепции. Впрочем, деятельность активистки была довольно неоднозначной, дело в том, что Сангер контрацепция была нужна не только для обеспечения прав женщин, но и для осуществления евгенического контроля за населением. В числе прочего она считала, что, ограничив рождаемость в бедных слоях населения можно избежать социальной катастрофы в будущем.

Появление Эновида

К концу 1920-х годов несколько команд ученых активно экспериментировали со стероидами - производными мужского полового гормона тестостерона. В ходе испытаний на животных было выявлено снижение фертильности у женских особей. На основании этого австрийский физиолог Людвиг Хаберландт пришел к выводу, что при помощи использования гормональных препаратов можно добиться предотвращения нежелательной беременности. Оставалась только одна проблема - в то время гормоны добывались из тканей животных, поэтому стоимость нового препарата выходила заоблачной. Например, для производства 12 мг эстрадиола требовались яичники 80 тысяч свиней.

Тем не менее, сама идея препарата показалась многим разработчикам перспективной, поэтому исследователи начали поиски более дешевых способов синтеза. Так Рассел Е. Маркер смог получить прогестерон из некоторых растений: сарсапариллы и мексиканского ямса, что позволило значительно снизить его стоимость. Впрочем, результаты не слишком впечатлили спонсоров, к тому же подобные эксперименты находились на грани закона в большинстве штатов США. В начале 40-х Маркер с партнерами основали компанию Syntex в Мексике, где продолжили исследования, снизив стоимость 1 мг вещества до 50$. Позднее Маркер разочаровался в этом направлении и покинул компанию, на его место пришли химик Карл Джерасси и фармакологи Грегори Пинкус и Джон Рок. Новая команда смогла довести наработки Маркера до логического завершения, разработав технологию синтеза синтетического прогестерона (норэтинодрона), в 10 раз более эффективного чем натуральный. Немного позднее в компании Searle был разработан близкий изомер норэтинодрона - норэтинодрелом, а Пинкус перешел туда на работу.

Так была подготовлена почва для появления нового класса контрацептивов, однако их испытания по прямому назначению были незаконны на большей части территории США. Первые испытания проводились на бесплодных пациентах в качестве средства «оказывающего влияние на фертильность». В 1953–1960 гг. командой Грегори Пинкуса начали проводиться полноценные клинические испытания, подтвердившие почти стопроцентную эффективность препарата в предупреждении беременности. Немалая часть доказательной базы в ходе КИ была получена в ходе исследований на территории Пуэрто-Рико, речь о которых пойдет далее.

Препарат Местранол + Норетинодрель под торговой маркой Эновид был выведен на рынок в 1960 году компанией Searle. Он быстро завоевал популярность, хотя вскоре появились другие препараты того же класса, поэтому Эновид не смог получить монопольное положение на рынке. Всего первое поколение оральных комбинированных контрацептивов включает в себя более 15 наименований, появившихся в 1960–1969 гг. Такие препараты быстро стали известны под названием «the pill» или просто «таблетка», прочно вошедшим в современную популярную культуру США.

Испытания в Пуэрто-Рико

Одной из самых неоднозначных и малоизученных страниц в истории Эновида являются испытания препарата в рамках программы по контролю рождаемости в Пуэрто-Рико. В самом начале XX века эта территория попала под управление США, а с 1917 года все ее жители получили американское гражданство, однако точный статус по-прежнему не определен. Пуэрто-Рико сегодня считается неинкорпорированной территорией США, при этом законодательство значительно отличается от федерального.

С большой вероятностью на мысль о проведении испытаний на территории Пуэрто-Рико Пинкуса навела уже упоминавшаяся выше Маргарет Сангер. Она тесно общалась с Пинкусом и косвенно внесла большой вклад в исследовательские работы, договорившись о привлечении финансирования со стороны заинтересованных лиц.

Итак, почему же именно Пуэрто-Рико? В каком-то смысле эта территория стала «идеальным» местом для проведения клинических испытаний. В первой половине XX века здесь наблюдался бум рождаемости, при этом жители в большинстве своем находились за чертой бедности (здесь можно снова вспомнить взгляды Сангер на евгенику). Правительство США в первой половине XX века проводило в Пуэрто-Рико программу по контролю рождаемости, включающую в себя в том числе стерилизацию женщин. По некоторым данным во время действия государственной программы было стерилизовано до 20% пуэрториканок.

Интересный факт: в первой половине XX века на территории США действовало сразу несколько евгенических программ, в том числе стерилизация, часто недобровольная. По некоторым оценкам в 32-х штатах США было стерилизовано до 60 тысяч женщин. После второй мировой войны популярность идей евгеники в США резко пошла на спад, однако в некоторых штатах подобные программы действовали до 60-х.

Подготовленная медицинская база, отсутствие законодательных запретов и трудностей с поиском участниц исследования сделали Пуэрто-Рико ключевым регионом для клинических испытаний. Здесь контрацептивы были разрешены с 1937 года, в то время как в большинстве штатов на них действовал строгий запрет.

Стоит отметить, что полных данных о клинических испытаниях не сохранилось. Во-первых, на тот момент КИ практически не были регламентированы законом в части ведения протоколов. Во-вторых, сами исследователи тоже не стремились фиксировать все детали. С подбором пациенток затруднений не было, многие пуэрториканки соглашались получить новое эффективное средство контрацепции. Проблема заключалась в том, что участницы испытаний получали наиболее сильнодействующую форму препарата, а о возможных негативных последствиях их никто не предупреждал. Доподлинно известно как минимум о трех случаях гибели женщин в ходе этих КИ, но о реальном количестве жертв и тем более серьезных побочных эффектов остается только догадываться. Почти никакие документы за пределами необходимых для подачи досье не сохранились.

Сегодня эти эксперименты достаточно известны, о них появляется все больше научных работ, статей в популярных изданиях, документальных фильмов и даже, например, театральных постановок. Память об этих событиях сохраняется как в Пуэрто-Рико, так и в США в целом, однако полноценное расследование на государственном уровне так и не было проведено.

Эновид сегодня

Несмотря на сомнительную историю Эновид стал первым оральным комбинированным контрацептивом на рынке, и во многом ему принадлежит ключевая роль в экспансии этой группы препаратов на рынок за очень короткий промежуток времени. Так описывал этот процесс журнал Time в 1966 году: «Ни один предыдущий медицинский феномен не сравнится с тем, с какой скоростью в США начали использовать оральные контрацептивы, известные сегодня как "the pill"».

Тем не менее, довольно быстро Эновид стал сдавать свои позиции, что связано сразу с несколькими факторами. Во-первых, цена препарата в те годы была высока, а более дешевые конкуренты появились достаточно быстро. Вторая причина была куда более серьезной – тяжёлые побочные эффекты. В одной таблетке Эновида содержалось примерно столько же гормональных веществ, сколько в месячном курсе современных препаратов. При многократном применении подобных дозировок значительно вырастают риски заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Позднее производители Эновида пытались снизить негативное влияние препарата путем снижения содержания эстрогена и замены синтетических производных прогестерона на менее токсичные, однако к тому моменту уже появилось новое поколение пероральных контрацептивов.

Окончательно Эновид был запрещен к применению в 1988 году, вместе с другими препаратами первого поколения. Правда к тому моменту он уже практически вышел из употребления.