Исследование CROWN

Автор: Мария Красавина, редактор: Ксения Петрова, верстка: Рита Гилева

Истории известно несколько случаев, когда таргетная терапия кардинально меняла наше представление о лечении каких-либо онкологических заболеваний и драматически улучшала прогноз ранее обреченных пациентов. Одним из таких запоминающихся примеров является таргетная терапия ALK-мутированного немелкоклеточного рака легкого. В настоящий момент самые лучшие результаты из доступных препаратов демонстрирует лорлатиниб – ALK-ингибитор третьего поколения, который феерически ворвался в клиническую практику благодаря громкому исследованию CROWN. Об этом и пойдет речь ниже.

Предпосылки

С момента открытия эффективности кризотиниба, ALK-ингибитора первого поколения, по сравнению со стандартной терапией препаратами платины у пациентов с метастатическим ALK-позитивным НМРЛ прогресс в этой области развивался довольно стремительно. Один за другим предлагались ингибиторы ALK второго поколения (бригатиниб, алектиниб, церитиниб), которые в целом демонстрировали фантастические показатели выживаемости по сравнению с историческими данными на химиотерапии у таких пациентов в первой и последующих линиях. Однако и к ним рано или поздно опухоль обретала резистентность, неизбежно прогрессируя, особенно в ЦНС. Опции дальнейшего лечения были весьма скудными, пока на сцену не вышел ALK-ингибитор третьего поколения лорлатиниб, который даже после двух последовательных смен предшествующих поколений таргетных препаратов показывал весьма неплохую активность за счет значительно большего спектра покрываемых ALK мутаций резистентности (к тому же он способен проникать через ГЭБ и имеет эффективность в ЦНС). 

Тем не менее оставались вопросы: как покажет себя лорлатиниб в первой линии лечения? Стоит ли доставать туз из рукава сразу, когда неясно, чем лечить далее, после прогрессирования? Ответы на эти вопросы мы получили в исследовании CROWN, которое было опубликовано в New England Journal of Medicine в 2020 году.

Дизайн исследования

CROWN trial – это рандомизированное исследование 3 фазы, где лорлатиниб сравнивался с кризотинибом, который на момент старта исследования являлся стандартом лечения в 1 линии. В протокол включались пациенты, которые ранее не получали лечение по поводу метастатического ALK-позитивного НМРЛ. Также в исследование допускались пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС. 

Рандомизация происходила в соотношении 1:1 на две группы: первая получала лорлатиниб в дозировке 100 мг/сутки, а вторая – кризотиниб 250 мг/сутки. Всего в исследовании приняли участие 296 пациентов, группы были хорошо сбалансированы между собой.

Первичной конечной точкой исследования была PFS (выживаемость без прогрессирования) по независимой центральной оценке. Вторичными – PFS по оценке исследователя, общая выживаемость (OS), объективный ответ (ORR), объективный интракраниальный ответ и безопасность. 

Результаты

Разумеется, лорлатиниб продемонстрировал значимое и впечатляющее увеличение PFS по сравнению с кризотинибом: 1-годичная PFS составила 78% для лорлатиниба против 39% на кризотинибе, hazard ratio=0,28; 95% CI, 0,19 to 0,41; P<0,001. 

Расхождение кривых, которое заставило плакать половину маршрутки с онкологами

Еще больше эмоций вызывает эффективность лорлатиниба в ЦНС: у пациентов с метастазами в ЦНС на baseline интракраниальный объективный ответ на лорлатинибе составил 66% против каких-то жалких 20% на кризотинибе, у 61% и 15% соответственно наблюдался полный ответ. Положительно также лорлатиниб сказывался и на вероятности прогрессирования в ЦНС: 96% пациентов на лорлатинибе были без прогрессирования в ЦНС через 1 год наблюдения (60% на кризотинибе). 

Данные по общей выживаемости на момент представления результатов исследования в NEJM еще были незрелыми и не демонстрировали статистически значимой разницы.

Но у всего своя цена, и побочные явления grade 3-4 встречались почаще в группе лорлатиниба: 72% против 56% на кризотинибе. Наиболее частыми среди них были повышение уровня триглицеридов, холестерола, набор веса и гипертензия. Лорлатиниб также не отличался от своих собратьев по группе присутствием специфического для них влияния на настроение (тревожность, депрессия, эмоциональная лабильность) и когнитивные способности (ухудшение памяти, нарушение внимания), которые были чаще всего grade 1 и обратимыми при перерыве в приеме препарата. 

Выводы

Фантастические показатели эффективности лорлатиниба в первой линии лечения не могут не впечатлять. Разумеется, мы против проведения кросс-трайловых сравнений, но если сравнивать)), лорлатиниб показывает себя как минимум столь же эффективным, как ALK-ингибиторы второго поколения. Однако у него есть отдельные сильные стороны, которые добавляют аргументов к назначению его в первой линии, и в первую очередь это, конечно, его потрясающая активность в головном мозге. Очевидно, насколько для качества жизни пациентов важен контроль, а еще больше предотвращение метастазирования в ЦНС. Также подкупает больший спектр перекрываемых лорлатинибом мутаций резистентности, что потенциально может сразу уничтожить изначально существующие в опухоли резистентные субклоны, которые при назначении более ранних препаратов обязательно выстрелили бы со временем. 

Грубо говоря, исследование позволяет сделать вывод о том, что назначение лорлатиниба сразу в первой линии лечения позволяет добиться как минимум тех же (а может и лучше) показателей выживаемости, что и последовательным перебором поколений ALK-ингибиторов, вот только количество метастазов в ЦНС будет поменьше, а качество жизни пациентов – получше.