Использование мультиомиксных технологий при Болезни Альцгеймера и Боковом амиотрофическом склерозе
Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенная форма деменции, сопровождающаяся накоплением β-амилоидных бляшек и тау-содержащих нейрофибриллярных клубков в коре головного мозга.
Снова омиксы направляют в бой с гетерогенным заболеванием, что уже не должно удивлять. О генетике этой патологии известно уже довольно много, однако сложности при получении тканей для анализа затрудняют работу. Созданы молекулярные профили с данными дифференциальной экспрессии для конкретных областей мозга. Анализ одиночных клеток добавил четкости картине, до этого словно бы нарисованной крупными мазками. Также созданные карты головного мозга и транскриптом одиночных клеток, несомненно, помогут в борьбе и с другими типами деменции.
Исследователи проанализировали 191 890 ядер префронтальной коры с одноклеточным разрешением, обнаружив патогенные варианты генов APOE и CLU, вариант SREBF1 в глиальных клетках и олигодендроцитах. Другие ученые подошли к вопросу нестандартно и объединили данные протеомики и фосфопротеомики, что позволило выявить 173 белка, связанных с развитием БА. Наиболее значимый вклад в развитие патологии внесли уже знакомые по многим другим исследованиям мутации в генах APOE и MAPT. Ген APOE кодирует аполипопротеин Е и связан с более чем половиной всех случаев БА; в норме он участвует в транспорте липидов в головном мозге, но его патогенетическая форма приводит к формированию амилоидных бляшек. Ген MAPT кодирует ассоциированный с микротрубочками Tay-белок, а его мутации приводят к нарушениям сборки микротрубочек и последующему сбою в транспорте белков и их накоплению в тканях.
При боковом амиотрофическом склерозе у пациента постепенно разрушаются корковые и спинальные мотонейроны; подобная нейродегенерация приводит к мышечной слабости и последующему параличу. БАС — тоже гетерогенное заболевание, потому многие особенности и механизмы его течения до сих пор неизвестны. Геномика помогла провести ревизию в сложной системе клинических случаев, и теперь выделяют несколько форм патологии.
Еще в 1993 году с БАС впервые связали изменения в последовательности гена SOD1, который кодирует антиоксидантный фермент, защищающий клетку от токсичности активных форм кислорода. Мутантные варианты фермента (их известно около 200!) приводят к накоплению вредных супероксидных радикалов, увеличению производства других типов токсичных радикалов и гибели клеток. Это мутации в таких генах как C9orf72, FUS и TARDBP: C9orf72 кодирует белок, принимающий участие в отправке и получении сигналов между нейронами; белки генов FUS и TARDBP участвуют в регуляции транскрипции и альтернативного сплайсинга. Мутации в генах могут мешать транспорту мРНК из ядра клетки. В результате белок FUS, TARDBP и мРНК задерживаются внутри клеток и, вероятно, образуют сгустки (агрегаты) в нервных клетках, контролирующих движение мышц (мотонейронах).
Помимо геномики свой вклад внесла и транскриптомика — открытие белковых биомаркеров способствовало ранней диагностике, разделению разных подтипов БАС, что может помочь в выборе терапии. Также есть сведения о вкладе эпигенома в патогенез. Среди нескольких типов эпигенетических модификаций сильнее всего с развитием БАС связаны модификации белков-гистонов — как локальные, так и охватывающие весь геном. Так как эпигенетические модификации обратимы, здесь можно подумать о разработке нового “эпигенетического” лечения. Подробнее по ссылке.
