ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ОНКОЛОГИИ

Часть 1. Онкология в Древнем Мире

Онкологию называют «болезнью современности», что оправдано ростом заболеваемости за последнее столетие. Во всем мире рак - вторая по значимости причина смерти, после сердечно-сосудистых событий. По данным ВОЗ в год регистрируется около 20 млн новых случаев онкологии и почти 10 млн смертей. Вероятно, это связано с увеличением продолжительности жизни и улучшением методов диагностики.

Корни онкологии растут из глубины веков. Первая запись о раке, датированная ~ 2500 г. до н.э, найдена в Древнем Египте.

Старейший  хирургический папирус Эдвина Смита содержит описание опухоли молочной железы и проведенного лечения с использованием «огненной палки» для прижигания тканей.

В датированном ~ 1500 до н.э. папирусе Эберса больше информации о разных типах новообразований (головы, кожи, прямой кишки, матки). В источнике описано более 300 растительных смесей и для других недугов. Египтяне пытались лечить опухоли примочками, прижиганием и прибегали к магическо-религиозным практикам:

"Лечение предписано в виде припарки, состоящей из воска, коровьего жира, тмина, медной стружки, свежей свинцовой земли, морской соли. Для особенно «мягких» опухолей рекомендуется хирургическое иссечение, сделанное с осторожностью, чтобы не повредить сосуды".

В ~ 400 г. до н.э. греческий врач Гиппократ впервые описывает рак как болезнь, не связанную со сверхъестесственными силами и дает ей название karkinos (греч. «краб»). Согласно его гуморальной теории, развитие опухоли связано с дисбалансом между четырьмя жидкостями организма: кровью, мокротой, желчью и черной желчью (меланхолией). Он разделил опухоли на три категории: скрытые, твердые, изъязвленные раки.

"Тело человека имеет в себе кровь, мокроту, желтую желчь и черную желчь; они составляют природу его тела, и через них он чувствует боль или наслаждается здоровьем. Он наслаждается самым совершенным здоровьем, когда эти элементы должным образом соразмерны друг другу в отношении соединения, силы и объема, и когда они идеально смешаны. Боль ощущается, когда один из этих элементов находится в недостатке или избытке, или изолирован в теле, не будучи соединенным со всеми остальными". De natura hominis

Разные опухоли лечились по-разному: поверхностные с помощью лосьонов и прижигания, а глубокие - вырезались ножом или признавались неизлечимыми.

Римский врач Цельс дает современное название рака – cancer, переведя karkinos на латинский язык. Он лечил поверхностные виды рака местными аппликациями с вареной капустой и смесью меда, яичного белка и инжира.

В I веке н.э. Гален углубляет теорию Гиппократа, предполагая, что избыток черной желчи вызывает неизлечимые опухоли, а избыток желтой — излечимые. Вводит слово oncos (греч. масса, опухоль), откуда родилась «онкология». Гален считал, что рак должен лечиться слабительными, чтобы уменьшить накопление черной желчи.

"Слово onkos относится к одному из несчастных случаев, которые случаются с человеческими телами. Это может присутствовать не только у тех, кто страдает от болезни в какой-то части, но и у тех, кто здоров… Это слово обычно используется греками для обозначения мясистых частей в большой опухоли, которая возникает с напряжением, сопротивлением, пульсирующей болью, жаром и покраснением» Galen, De tumoribus praeter naturam 

С того времени до средних веков теория Гиппократа оставалась наиболее авторитетной. Лечение основывалось на диете, прижигании тканей и хирургии. Неизлечимые опухоли лечились обезболиванием на основе экстракта мака и травами. В 1215 году Папа Римский объявил, что церковь ненавидит кровопролитие и запретил вскрытия, что несколько затормозило развитие хирургии.

Часть 2. Онкология в Средние века

На смену "Темным" векам пришла Эпоха Возрождения и преобразования в понимании анатомии. С уходом «черной желчи» и цирюльников-хирургов пришли научные наблюдения и патологоанатомические исследования.

В XVI веке Парацельс ввел в систематическую лечебную практику в качестве средств от рака для приема внутрь ртуть, мышьяк, свинец, серу, цинк, йод, но с предупреждением, что все эти вещества – потенциальные яды в зависимости от дозы и концентрации. Его сборник статей по терапии различных заболеваний, в том числе рака, был опубликован в 1567 году. Там же впервые были описаны случаи промышленных опухолей: рак легких у шахтеров и работников, плавящих руду, что послужило предположению о канцерогенных свойствах некоторых веществ.

К началу 1600-х годов накапливается большой опыт в хирургии и анатомических вскрытиях. Во многочисленных атласах были подробно описаны и проиллюстрированы особенности строения человеческого тела и опухолей различных локализаций.

Революция в онкологии произошла с изобретением микроскопа (1600 – 1620 гг.), что позволило изучить детальное строение опухолей. Тогда появилась профессия патолога (патологоанатома), зачастую ими были хирурги.

В 1838 году берлинский физиолог Томас Шванн создал клеточную теорию, продемонстрировав, что ткани и органы состоят из микроскопических структур – клеток. Его коллега Иоганн Мюллер описал рак как особую группу аномальных клеток и микроокружения.

В 1858 году Рудольф Вирхов сформулировал основную теорию развития рака и концепцию, что «каждая клетка происходит от другой клетки». В своих книгах он описал и изобразил все известные злокачественные опухоли.

Ко второй половине XIX века микроскопическая диагностика опухолей стала обычным делом во многих университетских больницах.

XIX век стал «золотым» для хирургии с открытием анестезии и стерилизации, что позволило проводить более радикальные операции. Сформировалось деление на специализации внутри хирургии, была расширена сфера стоматологии (была открыта хирургия полости рта).

Что касается России, впервые термин "канцер / рак" появляется в книгах XVII века, для его лечения применяли в основном средства на основе трав. Первое упоминание о хирургическом лечении рака было только в XVIII веке (1739 г.).

Научные работы в отношении рака (преимущественно рака матки и желудка) стали публиковаться с 20-х годов XIX века.

В 1903 году в Москве, на деньги промышленников Морозовых, был открыт Институт для лечения опухолей (сейчас это известный Московский НИИ онкологии им. П.А. Герцена). Там же была основана первая в стране экспериментальная лаборатория.

Часть 3. Лучевая терапия

Зарождение лучевой терапии началось с открытия рентгеновских лучей немецким физиком Вильгельмом Рентгеном в 1895 г. Это создало новую область медицины - рентгенологическая диагностика, в 1896 году в Европе и США появились первые Rg-установки.

Однако только спустя время была выявлена негативная причинно-следственная связь между рентгеновскими лучами и раком, когда зафиксировали первый случай вызванного радиацией рака кожи на руке у рентген-лаборанта.

Параллельно с этим было обнаружено и разрушительное действие Х - лучей на опухоли, что легло в основу лучевой терапии. В 1897 году этот метод лечения был введен для неоперабельного рака молочной железы.

В 1898 году французские физики Мария и Пьер Кюри выделили высокорадиоактивное вещество - радий. После чего были попытки лечения рака кожи радием с неплохими результатами.

В течение следующих лет ученые изучили природу излучения и возможности его безопасного использования, уменьшая побочные эффекты радиации.

В России в 1918 году под влиянием радиолога М.И.Неменова был открыт Государственный рентгенологический и радиологический институт. Это был первый в мире институт подобного профиля.

Часть 4. XX век и рождение химиотерапии

В начале XX века исследователи научились культивировать ткани и впервые вырастили опухоль вне человека (in vitro). Это улучшило исследования раковых клеток.

Был опубликован ряд исследований о связи рака с воздействием внешних или внутренних причин: с хроническими заболеваниями, некоторыми вирусами, вдыханием химикатов и табака. Также были введены разные классификации опухолей, лабораторных методов исследования, усовершенствованы хирургические вмешательства. Но так или иначе до 1950-х годов лечение онкологии было вотчиной хирургов.

Эпохальный момент в случился к середине XX века с зарождением химиотерапии. Однако это открытие связано с трагическими событиями:

Во время Первой Мировой войны Германия впервые применила химическое оружие - горчичный газ (отравляющее вещество кожно-нарывного действия), позже оно было названо иприт по месту боя (город Ипр). В 1919 году американский врач Эдвард Крумбхаар обратил внимание, что у солдат, переживших отравление ипритом, развилась тяжелая лейкопения (снижение лейкоцитов в крови).

Во время Второй Мировой войны в декабре 1943 года история повторилась - американский корабль, перевозивший бомбы с ипритом подвергся бомбардировке, и токсичный газ был выпущен в атмосферу. В последующие месяцы около 1000 человек, подвергшихся воздействию газа, умерли из-за осложнений, вызванных аплазией костного мозга (гибели клеток в костном мозге и угнетения кроветворения).

С 1940-х американские фармакологи Альфред Гилман и Луис Гудман (в рамках секретного гос. задания) начали поиск антидота для иприта, а при этом обнаружили его влияние на быстро делящиеся клетки (из них и состоят опухоли). Первый пациент (вошел в историю под инициалами JD), которого попытались лечить азотистым ипритом болел неходжскинской лимфомой, из-за сдавления гортани и трахеи опухолью он почти не мог глотать и дышать.

"Ответ опухоли был поразительным — она исчезла!" Луис Гидман.

Но несмотря на многообещающие результаты, длительность ремиссий была очень короткой, а повторные рецидивы уже нечувствительны к лечению ипритом.

Азотистый иприт первого поколения (мехлорэтамин) был крайне токсичным для организма, проводились работы по его модификации. Он является родоначальникам такого класса химиопрепаратов (ХП), как алкилирующие агенты. Среди существующих и используемых сейчас ХП, химически сходных с ипритом - циклофосфамид, хлорамбуцил и пр.

Другое открытие сделал Сидни Фарбер: исследовав влияние фолиевой кислоты на детей с лейкозами, он обнаружил, что этот витамин стимулирует рост клеток острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). В результате был синтезирован антагонист фолиевой кислоты - аминоптерин, а затем метотрексат (группа антиметаболитов). Эти агенты стали первыми препаратами, вызывающими ремиссию у детей с ОЛЛ.

В 1958 году с помощью лекарственной терапии метотрексатом была вылечена первая солидная опухоль у людей - хориокарцинома.

В 1955 году был создан Национальный Центр химиотерапии рака (NCI) - первая программа по содействию открытия новых лекарств от рака.

К 1960-м годам уровень выживаемости при детских острых лейкозах увеличился. Также было доказано, что терапия несколькими препаратами эффективнее, чем одним. Начали разрабатываться первые протоколы многокомпонентной химиотерапии. Этот подход был распространен на лейкозы и лимфомы. Первый режим MOPP (азотистый иприт, винкристин, прокарбазин, преднизолон) был внедрен для лечения лимфом.

Так, в дальнейшем началась эра открытия новых химиопрепаратов.

Основной проблемой была выраженная токсичность, затрагивающая почти все органы, особенно костный мозг и угнетение кроветворения. Ее научились контролировать благодаря внедрению антибактериальных препаратов (для лечения инфекций), открытия факторов роста (для стимуляции восстановления лейкоцитов), переливания компонентов крови (эритроцитов и тромбоцитов).

В России в начале XX века известна деятельность одного из основоположников отечественной онкологии - хирурга Н.Н. Петрова. В 1926 году в Ленинграде им было открыто онкологического отделение на базе больницы им. И.И. Мечникова, которое в дальнейшем преобразовалось в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. В институте впервые в мире было основано стационарное отделение по профилактике опухолей, где изучались предраковые заболевания и методы их предотвращения и лечения.

Часть 5. Эра таргетной и иммунотерапии

Во время попыток ускорить открытие новых химиопрепаратов, улучшилось понимание о биологии клетки, межклеточных взаимодействий, иммунологии. Это дало толчок "таргетной терапии" (направленной на конкретную точечную молекулярную мишень внутри клетки, а не на весь организм).

Знаковый событием стала разработка в 1996 году препарата Иматиниб, ингибирующего химерный ген BCR::ABL, который участвует в развитии хронического миелоидного лейкоза. Здесь же было обнаружено, что у некоторых пациентов возникает резистентность к этому препарату, что доказано теорию мутаций внутри опухоли, приводящих к лекарственной устойчивости.

С 1970-х годов проводились попытки внедрения в онкологию моноклональных антител. Первым моноклональным антителом, испытанным в клиническом исследовании в 1992 году, был Трастузумаб при раке молочной железы. А первым одобренным антителом, произведшим революцию в онкогематологии стал Ритуксимаб.

Иммунотерапия достигла значимых успехов относительно недавно. С 2010-х годов было разработано большое количество новых моноклональных антител. Активно развивается направление CAR-T терапии, используемой для рефрактерных / рецидивных форм онкогематологических заболеваний.

Методы лечения онкологических заболеваний постоянно совершенствуются, что способствует значимому улучшению выживаемости пациентов. Также благодаря пониманию процесса канцерогенеза удалось снизить бремя некоторых видов опухолей с помощью профилактики.

Литература:

Chabner, B., Roberts, T. Chemotherapy and the war on cancer. Nat Rev Cancer 5, 2005

Falzone L, Salomone S, Libra M. Evolution of Cancer Pharmacological Treatments at the Turn of the Third Millennium. Front Pharmacol. 2018 Nov 13

Bryan C. P., Smith G. E. The Papyrus Ebers. London: Geoffrey Bles. 1930

Steven I. Hajdu MD. A note from history: Landmarks in history of cancer. Сancer, 2013.

Gantsev S.Kh., Starinsky V.V., et al. Establishment of Russian Oncology before the Great Patriotic War. Creative surgery and oncology. 2020