ISRIB

Сегодня разберем очень интересный компаунд – ISRIB (integrated stress response inhibitor). Для понимания его работы нам нужно вспомнить (может для кого-то разобрать) некоторые биохимические основы.

Клетка является очень сложным механизмом. Для осуществления большинства функций она синтезирует самые различные белки. Остановка синтеза белков подразумевает остановку функционирования клетки. В таком случае клетка остается в подвешенном состоянии, а выполняемые ей функции значительно уменьшаются. Синтез белков в упрощенном варианте включает в себя 3 основные стадии – транскрипция (синтез матричной РНК из ДНК), сплайсинг мРНК и трансляция мРНК (то есть непосредственно синтез белка рибосомами). Первые два этапа мы упустим и остановимся на трансляции. Матричная (или же информационная) РНК содержит в себе информацию о структуре синтезируемого белка и используется в качестве матрицы рибосомами. Транспортные РНК это адапторные молекулы, они связывают нужные аминокислоты и транспортируют их к рибосомам. Существует три этапа трансляции белка: инициация, элонгация и терминация. Это очень сложные этапы, по-этому для лучшего понимания я расскажу подробно только об инициации, а остальные крайне упрощу. Во время инициации трансляции образуется комплекс Мет-тРНК, мРНК и рибосома (Мет – аминокислота метионин, она всегда стоит первой в белках и является аминокислотой инициирующей трансляцию). В этом процессе участвуют не менее 10 факторов инициации, которые называют как eIF (eukaryotic initiation factor) с указанием номера и буквы. 40S субъединица рибосомы соединяется с фактором инициации, который препядствует её связыванию с 60S субъединицой, но стимулирует объединение с тройным комплексом, включающим Мет-тРНК, eIF-2 и ГТФ. Далее, этот комплекс присоединяется к 5’-концу мРНК (это связывание происходит с помощью одного из факторов иницации, а именно -- eIF-4, который распознает «кэп» мРНК). Далее, 40S субъединица скользит по некодирующей части матричной РНК, пока не достигнет инициирующего кодона AUG. Далее, с помощью других факторов инициации происходит стимулирование связывания 60S рибосомы и как результат – формирование полноценной 80S рибосомы. Потом начинается собственно трансляция ( то есть синтез полипептидной цепи) и после завершения этот комплекс распадается и трансляция заканчивается.

В контексте дейсствия исриба, нам нужно обратить внимание на eIF-2, который является гетеротримерной ГТФазой, состоящей из альфа, бета и гамма субъединиц. Этот инициирующий фактор может фосфорилироваться по 51 аминокислоте серину во время попадания клетки в стресс с помощью ферментов eIF-2 киназ. Их существует 4 типа:

1) Протеин киназа R (PKR), которая активируется при распознавании чужеродной РНК (к примеру вирусной);

2) PERK (PKR подобная киназа эндоплазматического ретикулума), которая активируется при неправильном сложении белка в ЭР;

3) GCN2 (general control nonderepressible 2), которая активируется во время недостатка аминокислот или облучении ультрафиолетом;

4) HRI (heme-regulated inhibitor), который активируется при недостатке железа или наличии каких-то тяжелых металов.

Фосфорилирование eIF-2 называют общим понятием – интегрированый ответ на стресс (ISR), как вы могли заметить, он может активироватся как из-за внутреннего, так и из-за внешнего стресса. После продолжительно ISR, в клетке может запускаться апоптоз (программируемая гибель клетки). В свою очередь дефосфорилирование eIF-2 возобновляет синтез белков в клетке. ISR фосфорилирование и дефосфорилирование в клетке регулируют нормальную жизнь клетки. Дисрегуляция ISR ведет к раку, воспалению и диабету и многим другим заболеваниям. Так же, во время ISR образуются так называемые стрессовые гранулы, вот они показаны на картинке:

Исриб ингибирует ISR, а именно – eIF-2 становится не чувствительным к его киназам. Правда делает это очень интересным образом. Исриб ингибирует слабый интегрированый ответ на стресс, при этом во время сильных стрессорных ситуациях ISR продолжает функционировать. Парадоксально то, что этот самый ответ на малый стресс в долгосроке очень плохо влияет на организм, к примеру может привести к нейродегенеративным расстройствам. При исследованиях in vivo, исриб не давал никаких побочных эффектов. Исриб повышает активность eIF-2b, восстанавливает синтез белков, значительно увеличивает когнитивные способности, помогает во время прионовой болезни, устраняет когнитивный дефицит после различных травм мозга (в том числе инсульта), алкоголизма и больных синдромом Дауна (так как во время болезни синдромом Дауна увеличивается форсофрилирование eIF-2). Исриб так же исследуют для лечения рака (например, было выявлено, что ОН помогает при раке простаты), так как ISR увеличивает пролиферацию многих типов клеток, а исриб, в свою очередь, уменьшает пролиферацию клеток. Так же, исриб помогает диабетикам, так как гепатотоксичность во время диабета вызвана фосфорилированием eIF-2 через PERK-eIF2α-ATF4 путь.

Исриб помогает при некоторых видах нейропатических болей, например – болях индуцированых метилглиоксалем (механизм формирования этих болей такой же – фосфорилирование eIF-2).

Было показано, что этот чудесный препарат помогает при тревожных и различных социальных расстройствах.

Что же происходит с вирусными инфекциями когда человек/животное принимает исриб? При маленьких концентрациях вирусных РНК, исриб продолжает ингибировать ISR. А при больших концентрациях вирусных РНК – ISR работает. По-этому, исриб вполне безопасно принимать даже во время вирусных инфекциях.

На данный момент нормального восстановления мозга после инсульта не существует. Проблема заключается в том, что во время инсульта клетки попадают в стрессовый режим. Находятся в подвешенном состоянии и из-за продолжительного функционирования ISR, клетки не могут вернутся в нормальный режим работы и это является самой большой проблемой во время воостановления мозга после инсульта. Исриб же, в свою очередь, ингибирует ISR и возвращает клеткам нормальное функционирование. При чем исриб восстанавливает как и краткосрочную, так и долгосрочную память. Исриб восстанавливает LTP (long term potentiation), увеличивает когнитивные способности как и у больных, так и у здоровых.

eIF-2 играет особую роль в формировании и консолидации памяти в гиппокампе. Для нормального формировании памяти, клеткам нужен хороший протеостаз. Ингибирование eIF-2 посредством мутаций увеличивало когнитивку у мышей.

Интегрированый ответ на малый стресс по сути является лиммитером нашего энергетического потенциала. Раньше, к примеру при недостатке еды он включался для экономии энергии. Сейчас, в условиях современного мира, такая функция не нужна. Исриб позволяет потреблять больше пищи и это, на минуточку, является эволюционным прорывом. Все эволюционные скачки были связанны с возможностью использовать больше энергии. Этот препарт имеет огромный терапевтиечский потенциал, по-этому требуются дальнейшие исследования на людях. Лично я еще не встречал подобных препаратов с таким огромным спектром возможностей, по-этому исриб заслуживает отдельного внимания.

Ссылки на использованую литературу: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.