HKDC1 локализуется в ядре и помогает росту гепатоцеллюлярной карциномы через фосфорилирование RBBP5 и увеличение уровня H3K4me3

Ряд ферментов вовлечен в метаболизм в нормальных клетках и фосфорилирует малые молекулы, однако эти белки могут фосфорилировать другие белки в опухолях и помогать их прогрессии. Белок, содержащий домен гексокиназы (hexokinase domain containing protein 1, HKDC1), фосфорилирует глюкозу и производит глюкозо-6-фосфат.

Ученые под руководством Хуафэна Чжана уже знали о некоторых неканонических функциях HKCD1 в разных опухолях и решили исследовать роль этого белка в гепатоцеллюлярной карциноме. Они выяснили, что по крайней мере часть HKDC1 локализовалась в ядре, в отличие от родственных белков HK1 и HK2.

Иммунопреципитация и масс-спектрометрия выявили ассоциацию HKDC1 с белками комплекса, навешивающего метку H3K4me3 на промоторы. Среди этих белков RBBP5 подвергался фосфорилированию HKDC1 по конкретному аминокислотному сайту. Нокдаун HKDC1 или RBBP5 вели к понижению уровня H3K4me3 в раковых клетках.

Интересно, что таргетные гены RBBP5 в основном были связаны с митозом, и их транскрипция понижалась в том числе при нокдауне HKDC1. Исследователи заметили, что каталитическая активность HKDC1 структурно напоминала активность циклин-зависимых киназ, и протестировали несколько десятков лекарств, ингибирующих CDKs, на модели гепатоцеллюлярной карциномы.

Динациклиб существенно снижал рост опухолей, однако только в том случае, если в опухоли фосфорилируемый сайт в RBBP5 не был мутирован в отрицательно заряженную аминокислоту, имитирующую фосфатный заряд. Фосфорилирование RBBP5 было повышено в образцах опухолей пациентов.

Таким образом, фосфорилирование определенных белков по конкретной позиции может быть маркером опухолей и способствовать их росту, а предотвращение этого фосфорилирования – целью для терапии (Ye et al, 2025).