HIPEC в контексте колоректального рака
HSO talksАвтор: Дима Семенихин, хирург-онколог, резидент ВШО
Что такое HIPEC?
HIPEC - это двухэтапная операция в брюшной или грудной (HITEC) полости. Сначала пораженные органы и серозная оболочка (соответственно брюшина/плевра), на которую распространилась опухоль, удаляются хирургическим путем - циторедукция (желательно, конечно, полная), затем нагретые химиотерапевтические препараты в высоких дозах вводятся непосредственно в брюшную/грудную полость, где они циркулируют в среднем полтора часа для уничтожения оставшихся микроскопических очагов. Чаще для этого используются митомицин С (ММС), цисплатин (CDDP) и оксалиплатин (L-OHP). Применяемая схема зависит от типа опухоли, стандарт пока не установлен.
Метод основан на предположении, что рак, ограниченный серозной оболочкой, представляет собой местнораспространенное заболевание. Систематически подход был описан хирургом из Балтимора Paul Hendrick Sugarbaker в 1995-ом для пациенток с платино-чувствительным эпителиальным раком яичников. ̶Д̶а̶л̶ь̶ш̶е̶ ̶е̶г̶о̶ ̶б̶ы̶л̶о̶ ̶н̶е̶ ̶о̶с̶т̶а̶н̶о̶в̶и̶т̶ь̶. Биологически он объяснял это так: перитонеально-плазматический барьер обеспечивает более высокий градиент концентрации между полостью брюшины и системной циркуляцией. А поступление крови из полости брюшины в портальную систему обеспечивает эффект «первичного прохождения» через печень, что снижает системную токсичность, одновременно повышая внутрипеченочную концентрацию. Злокачественные клетки же, в свою очередь, быстрее гибнут при высокой температуре. ̶С̶к̶л̶а̶д̶н̶о̶ ̶с̶т̶е̶л̶и̶т̶.
На что сейчас пытаются воздействовать таким образом? Да почти на все, что первично распространяется на серозные оболочки в груди и животе: чувствительные к вводимым препаратам опухоли надпочечников, аппендикса, ободочной и прямой кишок, желудка, яичников, печени, поджелудочной железы, злокачественная мезотелиома плевры/ брюшины, а кроме того для лечения опухолевых асцитов и плевритов.
До сих пор недостаточно пруфов, связано ли преимущество в выживаемости с проводимым лечением или же с биологическими особенностями, которые позволяют пациентам перенести столь агрессивную хирургию.
Очевидные недостатки метода.
Сама по себе циторедукция крайне сложна с точки зрения хирургической техники, ее так называемая «полнота» (а ведь ради нее все и затевается) находится в прямой зависимости от навыка и опыта врача. Да и чего уж там, правильно собрать контур для проведения химиоперфузии довольно не просто. Многоцентровое исследование Kusamura показало, что кривая обучения была очень длинной и могла быть достигнута только после 100 процедур. Эти технические проблемы были препятствием для более широкого применения метода.
Нельзя забывать о высокой токсичности процедуры, как лекарственной, так и хирургической. Поэтому благоприятные результаты, достигаемые международными экспертами в этой области, могут быть не воспроизводимы в рутинной практике. Основной и довольно логичный аргумент медицинских онкологов: “Являются ли результаты циторедуктивных операций с HIPEC или без нее лучше того, чего можно достигнуть с помощью системной химиотерапии на основе оксалиплатина и/или иринотекана с использованием биологических агентов или без них?”. Будем разбираться.
Каковы ваши доказательства на сегодняшний день?
Вопрос, проходящий красной нитью сквозь все адекватные публикации по теме, один: «Обеспечивает ли использование циторедукции с гипертермической химиотерапией улучшение результатов (улучшение выживаемости и снижение частоты и грейда неблагоприятных событий) по сравнению с текущим ведением пациентов с этой конкретной локализацией? Если да, то какие пациенты от этого выигрывают?»
Главная проблема - малое количество «прозрачных» РКИ. Кратко рассмотрим имеющиеся данные.
Колоректальный рак.
На долю перитонеального карциноматоза приходится около 20% случаев метастатического колоректального рака. Эти пациенты имеют худший прогноз, чем пациенты с прочими метастазами.
На основании уже накопленных данных NCCN рекомендует применять полную циторедукцию с HIPEC только в центрах с продемонстрированным опытом для отдельных пациентов с ограниченными метастазами в брюшине, у которых может быть достигнута резекция R0 предпочтительно в контексте клинического исследования.
В РКИ Verwaal 105 пациентов были рандомизированы на две группы, которые получали циторедукцию + HIPEC с последующей адъювантной химиотерапией или только химиотерапию. Медиана выживаемости была значительно больше в группе HIPEC (22,3 месяца против 12,6 месяца, HR=0,55]. Данные долгосрочного наблюдения были опубликованы в 2008 году и показали, что 5-летняя выживаемость пациентов, перенесших полную резекцию, составила 45%. Однако важно заметить, что режим химиотерапии в этом исследовании включал только 5-фторурацил + Лейковорин (5-FU/LV), а также было включено 18 случаев аппендикулярного происхождения.
Использование современной системной терапии, содержащей оксалиплатин или иринотекан, с биологическим агентом в контрольной группе потенциально могло бы уменьшить или даже устранить разницу в выживаемости между группами, поскольку средняя продолжительность выживания в современных отчетах превышает 24 месяца.
Такая попытка была предпринята Cashin. Его РКИ показало, что OS была больше при использовании циторедукции с химиоперфузией, чем при использовании только химиотерапии (25 месяцев против 18 месяцев, HR = 0,51). Однако это исследование было досрочно прекращено из-за плохого набора пациентов.
В схожем по дизайну исследовании Elias пациенты после агрессивной циторедукции также рандомизировали на системную терапию (на основе 5-фторурацила) с HIPEC и без нее. Были набраны только 35 из запланированной когорты в 90 пациентов (30 колоректальных, 5 раков аппендикса). Хотя двухлетняя выживаемость пациентов, подвергшихся внутрибрюшинной химиотерапии, составила 60% (гораздо выше, чем можно было бы ожидать среди пациентов, получавших системную химиотерапию), разница в выживаемости между экспериментальной и контрольной группами не была статистически значимой.
Как можно выделить пациентов, имеющих преимущество от HIPEC?
В нескольких клинических исследованиях полная циторедукция была определена как наиболее мощный прогностический фактор для колоректального перитонеального карциноматоза. Мета-анализ, проведенный Chua, показал, что неполная циторедукция ассоциируется с худшей выживаемостью, чем сочетание паллиативной операции и адъювантной химиотерапии. Таким образом, если уж затевать всё это дело, надо быть уверенным в том, что получится достичь полной циторедукции.
Другим мощным прогностическим фактором является индекс перитонеального карциноматоза (PCI), что было продемонстрировано в ретроспективном исследованим Elias на 615 случаях, в которых была достигнута полная циторедукция.
Какой PCI должен быть у пациента, чтобы решиться на циторедукцию? Goere указал, что пациенты с PCI > 17 должны быть исключены из показаний к циторедукции+ HIPEC, поскольку даже полная резекция не увеличивала выживаемость пациентов в этой группе. А далее Faron сообщил о линейной зависимости между PCI и OS и пришел к выводу, что наилучшим показанием для циторедукции + HIPEC являются пациенты с PCI < 12.
Здесь также будет уместно упомянуть о PRODIGE 7, которое было первым РКИ, в котором изучались эффекты HIPEC при колоректальном карциноматозе. После достижения полной циторедукции 267 пациентов были рандомизированы в группы HIPEC и не HIPEC. Все пациенты получали предоперационную химиотерапию, а для HIPEC использовался оксалиплатин. OS в группах HIPEC и без HIPEC составила 41,7 и 41,2 месяца, соответственно, и существенно не различалась. Подгрупповой анализ показал, что OS в группе HIPEC была выше у пациентов с PCI = 11-15. Хотя в данном исследовании не удалось доказать прогностическое преимущество HIPEC, только полная циторедукция привела к превосходной 5-летней выживаемости в 49%.
Что насчет HIPEC у пациентов без явного перитонеального канцероматоза при КРР?
Существует РКИ, проведенное с целью изучения роли профилактической HIPEC - COLOPEC. Пациенты с T4 или перфорацией опухоли после радикальной операции были случайным образом распределены на группы с HIPEC и без HIPEC. Перитонеальная безрецидивная выживаемость (PRFS) через 18 месяцев после HIPEC составила 81% в группе HIPEC и 77% в группе без HIPEC, что не являлось статистически значимым различием. Эти данные заставляют нас отказаться от рутинного применения такого подхода.
Еще есть занимательное РКИ PROPHYLOCHIP, проведенное для изучения роли повторной лапаротомии и HIPEC в группе высокого риска перитонеального рецидива. В исследование были включены пациенты с минимальным PCI после резекции, метастазом в яичник или перфорацией. Полученные результаты были доложены на заседании ASCO в 2018 году и не выявили существенной разницы в 3-летнем RFS между двумя группами (second look surgery и HIPEC: 44%, наблюдение: 51%).
Выводы.
Таким образом, все последние рандомизированные контролируемые исследования не смогли объяснить преимуществ внутрибрюшной химиотерапии. Вопросов осталось больше, чем ответов. Мы можем только еще раз поцитировать рекомендации NCCN - применяйте полную циторедукцию с HIPEC только в центрах с продемонстрированным опытом для отдельных пациентов с ограниченными метастазами в брюшине, у которых может быть достигнута резекция R0 и предпочтительно в контексте клинического исследования.
P.S. Сегодня мы разобрали только колоректальный рак, но в следующей серии вас ждет псевдомиксома брюшины, рак желудка и рак яичников. Не переключайтесь:)