HIPEC или хирургические онкологи на разогреве у медицинских (часть 2).

Автор: Дима Семенихин, хирург-онколог, резидент ВШО

Псевдомиксома брюшины.

Единственным подходом к лечению псевдомиксомы до  ̶П̶а̶т̶и̶м̶е̶й̶к̶е̶р̶а̶ ̶ Sugarbaker была паллиативная циторедукция. Однако с его публикаций о возможности излечения некоторых пациентов комбинацией циторедукции с HIPEC это стало стандартным методом лечения в специализированных учреждениях.

Что произошло?

В нескольких сериях кейсов сообщалось, что при индолентных случаях 10-летняя выживаемость была достигнута и только с помощью циторедукции; однако более чем в 90% случаев в течение 2-3 лет все же развивается рецидив, и повторная циторедукция (secondlook surgery) обычно связана с трудностями.  Sugarbaker сравнил долгосрочную выживаемость между двумя стратегиями лечения и показал, что 20-летняя выживаемость составила 0% после повторной циторедукции и 70% после сочетания циторедукции + HIPEC.

Есть и другие данные, демонстрирующие эффективность такого подхода. Yan в 2007 году опубликовал обзор, в котором анализировал исследования, проведенные в восьми специализирующихся на хирургии псевдомиксомы учреждениях. В качестве режима HIPEC использовался митомицин С цисплатином или без него. Показатели MST и 5-летней выживаемости составили 51-156 месяцев и 52-92%, соответственно, а показатели заболеваемости и смертности - 33-56 и 0-18%, соответственно. А анализ реестра, проведенный Chua на основе данных, собранных в 2298 случаях в 16 специализированных учреждениях, показал, что медиана выживаемости и RFS составили 196 и 98 месяцев, соответственно.

Независимые прогностические факторы, связанные с RFS и OS, включали возраст, системную химиотерапию в анамнезе, гистологический класс опухоли, послеоперационные осложнения, PCI и полную циторедукцию.

Важно отметить, что полная циторедукция действительно является мощным прогностическим фактором при псевдомиксоме, как и при других видах рака. Однако, в отличие от колоректального карциноматоза, неполная циторедукция при псевдомиксоме все еще эффективна для продления выживаемости. Более того, хотя гистологические подтипы и PCI коррелировали с прогнозом, низкодифференцированные опухоли с высоким PCI не были противопоказанием для внутрибрюшной химиотерапии.

Имеет ли значение выбор препарата?

Levine провел РКИ для сравнения эффективности митомицина С и оксалиплатина в качестве режима HIPEC при псевдомиксоме. Среди 121 пациента, включенного в исследование, 77% имели высокодифференцированную опухоль, а 23% - низкодифференцированную. 30-дневная смертность составила 4,96% в обеих группах. Трехлетние показатели OS и RFS составили 83,7 и 66,8% в группе митомицина и 86,9 и 64,8% в группе оксалиплатина и существенно не отличались.

Рак желудка.

Мы уже немного затрагивали роль HIPEC при раке желудка в контексте позитивных перитонеальных смывов в отсутствие видимого канцероматоза. В этой ситуации роль HIPEC на данный момент не определена, но что насчет явного канцероматоза? К счастью, на этот счет у нас есть небольшие, но даже иногда проспективные данные. 

Rudloff сравнил выживаемость у 9 пациентов, перенесших циторедукцию+ HIPEC с 8 пациентами, получавшими только системную химиотерапию. OS была больше в группе хирургии (11,3 месяца против 4,3 месяца). Выжившими в долгосрочной перспективе были только пациенты, у которых была достигнута полная циторедукция.

Также есть и японское исследование: Yonemura сообщил об эффективности циторедукции+ HIPEC в сочетании с предоперационной интраперитонеальной химиотерапией и системной химиотерапией. Циторедукция была выполнена в 82 из 96 случаев, при этом в 58 случаях была достигнута полная циторедукция. Медиана выживаемости и 5-летняя выживаемость в 82 случаях, подвергшихся CRS, составили 14,4 месяца и 16%, соответственно.

Прогностическими факторами были полная циторедукция, PCI < 7 и гистологический эффект после неоадъювантной химиотерапии. Они также сообщили, что сочетание с предоперационной лапароскопической HIPEC уменьшило значение PCI и увеличило вероятность полной циторедукции.

Другой интересный подход японской группы - РКИ, в котором изучались преимущества внутрибрюшинной химиотерапии в сочетании с системной химиотерапией (PHOENIX-GC trial). Они сравнили OS экспериментальной группы, получавшей внутрибрюшной паклитаксел и внутривенный паклитаксел c S-1, и контрольной группы, получавшей S-1 c цисплатином. Гастрэктомия проводилась в случаях, когда достигалась полная ремиссия карциноматоза. OS в двух группах составила 17,7 и 15,2 месяца соответственно, но, к сожалению, разница не достигла статистической значимости (HR = 0,72, p = 0,08).

Несколько суммирует данные мета-анализ, проведенный Desiderio. Он показал, что для пациентов с канцероматозом 1-летняя выживаемость была значимо выше после циторедукции + HIPEC, чем после циторедукции или системной химиотерапии (RR = 0,67). Однако значительных различий в 2- и 3-летней выживаемости уже не наблюдалось. При этом отмечается более высокая токсичность и частота осложнений при использовании HIPEC, а также критическая значимость полной циторедукции для улучшения показателей выживаемости.

Вывод.

Предыдущие исследования указывали на возможные преимущества HIPEC при раке желудка. Однако из-за агрессивных биологических особенностей продолжительная выживаемость была ограничена. Поэтому для подтверждения этих преимуществ необходим строгий отбор пациентов. Порог PCI должен быть ниже, чем при колоректальном раке; несколько исследований показали, что PCI < 7 является независимым прогностическим фактором. Периоперационная химиотерапия также важна для отбора пациентов и уменьшения опухоли.

Рак яичников.

Более 60% случаев рака яичников диагностируются на стадиях IIIC/ IV. Стандартная терапия в таком случае заключается в оптимальной циторедукции и системной химиотерапии, включающей платиновые агенты. Ремиссия может быть достигнута в 70-80% случаев, однако часто встречаются рецидивы. Три РКИ показали, что добавление послеоперационной интраперитонеальной химиотерапии может улучшить прогноз этих пациентов.

 В исследовании GOG 172 (2006) сравнивалась стандартная системная химиотерапия с экспериментальным режимом в сочетании с внутрибрюшным цисплатином и паклитакселом, и было выявлено улучшение PFS (24 против 18 месяцев, OR= 0,80) и OS (66 против 50 месяцев, OR= 0,75).  Однако эта стратегия лечения не получила широкого распространения из-за своей токсичности.  Кроме того, последнее РКИ, в котором после адъювантной химиотерапии назначался поддерживающий бевацизумаб, не выявило преимуществ внутрибрюшинной химиотерапии в выживаемости.

С другой стороны, Spiliotis сообщил об эффективности HIPEC, сравнив прогноз 120 рецидивирующих случаев рака яичников IIIC/IV стадии, рандомизированных в группы HIPEC и циторедукция + системная ХТ. Цисплатин и паклитаксел использовались для платиночувствительных случаев, а паклитаксел или митомицин - для платинорезистентных случаев при HIPEC. OS была значительно больше в группе HIPEC - 26,7 месяцев. В группе без HIPEC -13,4 месяца.

В 2018 году van Driel сравнил прогнозы пациентов, распределив 245 первичных случаев IIIC стадии в группы HIPEC и не-HIPEC на основании клинических параметров циторедуктивной операции. Для HIPEC использовался цисплатин. Показатель RFS был значительно больше в группе HIPEC (14,2 месяца), чем в группе без HIPEC (10,7 месяца). OS также значительно отличалась, тогда как частота токсичности 3/4 грейда и послеоперационное качество жизни не различались. Основываясь на этом, гайдлайны NCCN сообщили, что HIPEC необходимо проводить во время интервальной операции по удалению опухоли при III стадии заболевания.

В настоящее время проводится еще одно РКИ голландской группы, в котором проверяется эффективность HIPEC в отношении клинических параметров предшествующей циторедукции. Это исследование включает поддерживающую терапию PARP-ингибитором или бевацизумабом после адъювантной химиотерапии в соответствии с действующими рекомендациями. Полученные результаты могут дать представление о роли HIPEC в современную эпоху прецизионной медицины.

А что с другими локализациями?

Исследований по гепатоцеллюлярному раку, мезотелиоме, раку поджелудочной железы, холангиокарциноме, ГИСО, десмоиду мало и их качество слишком низкое, чтобы сделать хоть какие-либо выводы о терапевтическом потенциале внутрибрюшной химиоперфузии.

Выводы.

Существует справедливая критика в отношении уровня доказательности исследований по HIPEC. Данные ретроспективных исследований и РКИ с небольшим объемом выборки все же не совсем убедительны. Однако в настоящее время все большее число учреждений в мире предлагают внутрибрюшную химиотерапию в качестве варианта лечения. Основной вопрос - насколько это этично, если выполняется не в рамках клинических исследований.